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miR-214在骨组织代谢中的作用机制及应用进展

时间:2020-10-29 11:40作者:李冬冬 廖红兵
本文导读:这是一篇关于miR-214在骨组织代谢中的作用机制及应用进展的文章,外伤、肿瘤及炎症等原因导致的骨缺损临床上十分常见,因此科学家们一直致力于骨重建的研究。骨重建受到各种紧密协调的生物过程的影响,包括细胞-细胞接触、细胞外基质接触、各种细胞因子和血管生成因子等。

  摘    要: 背景:microRNAs是一类重要的内源性非编码小RNA分子,可通过调节mRNA的翻译调控基因的表达。近年来发现,miR-214在相关的骨代谢信号通路中起着重要的作用,可通过靶向相关基因调控骨吸收与骨形成。目的:通过回顾国内外相关文献,就miR-214在骨组织代谢中的调控机制及应用研究的新进展作一综述。方法:由第一作者在2019年11月至2020年4月间以“mi RNA,mi R-214,osteogenesis,osteoblast”“mi R-214,bone remodeling”“mi R-214,osteoclast,tissue engineering”为关键词,检索2005至2020年期间Pub Med、Web of Science、Medline等数据库中的文献,初步检索到761篇相关文献,排除与文章研究目的无关及重复性的文献,纳入符合标准的63篇文献进行分析。结果与结论:①miR-214可通过靶向磷酸酶-张力蛋白同源基因(PTEN)、肿瘤坏死因子受体相关因子3促进破骨向分化,靶向转化生长因子β激活激酶1结合蛋白2(TAB2)、钙黏蛋白相关蛋白(CTNNB1)、锌指结构转录因子(Osterix)、激活转录因子4(ATF4)、Ⅳ型胶原蛋白基因α1(COL4A1)、杆状病毒IAP重复序列7(BIRC7)、成纤维细胞生长因子受体1、TAFA趋化因子样家族成员5(TAFA5)、骨形态发生蛋白2等抑制成骨分化;②沉默或过表达miR-214可以调控骨代谢;③目前已发现血清或细胞外囊泡中miR-214可能是一些疾病诊断和预后的检测标志物,同时将miR-214拮抗剂或模拟物与其他载体构成稳定高效安全的缓释系统也是应用研究的热点,因此,以miR-214为基础展开的应用研究可能在未来骨组织代谢相关疾病的治疗方面具有较大的潜力。

  关键词: 非编码小RNA; miR-214; 骨重建; 成骨细胞; 破骨细胞; 骨组织工程; 通路; 综述;

  Abstract: BACKGROUND: MicroRNAs(miR) is an important endogenous non-coding small RNA that regulates the expression of genes by regulating the translation of mRNA. In recent years, it has been found that miR-214 plays an important role in related bone metabolic signaling pathways, which can regulate bone resorption and bone formation by targeting related genes. OBJECTIVE: To review the new progress in the regulatory mechanism and possible application of miR-214 in bone metabolism.METHODS: The first author searched PubMed, Web of Science, and Medline with the keywords of “miRNA, miR-214, osteogenesis, osteoblast,” “miR-214, bone remodeling,” and “miR-214, osteoclast, tissue engineering” respectively for relevant literature published from 2005 to 2020. A total of 761 articles were preliminarily searched, and 63 articles that were related to the research purpose were selected and analyzed.RESULTS AND CONCLUSION: MiR-214 can promote osteoclast differentiation by targeting phosphatase-tensin homolog and tumor necrosis factor receptor associated factor 3, and inhibit osteoblast differentiation by targeting transforming growth factor β activated kinase 1 binding protein 2, cadherin protein β1, Osterix, activating transcription factor 4, α1 type IV collagen, baculovirus IAP repeat containing 7, fibroblast growth factor receptor 1, TAFA chemokine-like family member 5, and bone morphogenetic protein 2. Many studies have proved that silencing or overexpression of miR-214 can regulate bone metabolism. It is also found that miR-214 in serum or extracellular vesicles may be a marker for the diagnosis and prognosis of some diseases. It is the focus of its application research to combine miR-214 antagonists with bioscaffold materials to form a stable, efficient and safe sustained release system. Therefore, miR-214 may have great potential in the treatment of bone metabolic diseases in the future.

  Keyword: non-coding small RNA; miR-214; bone remodeling; osteoblast; osteoclast; bone tissue engineering; pathway; review;

  0、引言Introduction

  外伤、肿瘤及炎症等原因导致的骨缺损临床上十分常见,因此科学家们一直致力于骨重建的研究[1]。骨重建受到各种紧密协调的生物过程的影响,包括细胞-细胞接触[2]、细胞外基质接触、各种细胞因子和血管生成因子等[3]。近年来,人们在探索分子信号通路的相互连接上取得了一定的进步,为骨缺损修复提供了一个新的思路。mi RNAs是一类含有20-25个核苷酸的小分子非编码RNA,它主要通过与靶m RNA的3’UTR区域结合进而在转录水平上抑制或沉默靶基因的表达[4,5]。20世纪90年代,在线虫中发现了第一个mi RNA,它通过抑制LIN-14蛋白翻译来控制一系列的生长发育[6]。随着研究的不断深入,据预测超过60%编码人类蛋白质的基因具有mi RNAs靶向的结合位点[7],并且单个mi RNA可以有数百个靶基因[8]。目前研究表明,mi RNA模拟物或mi RNA拮抗剂是一种具有较大潜力的治疗药物,有可能成为包括骨骼疾病在内的各种疾病的新治疗手段[9]。
 

miR-214在骨组织代谢中的作用机制及应用进展
 

  越来越多的研究证明mi RNAs在骨重建中具有重要的作用[10],其中mi R-214研究广泛,参与骨吸收和骨形成相关信号通路的调节。mi R-214可靶向磷酸酶-张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog,PTEN)、肿瘤坏死因子受体相关因子3抑制相对应的m RNA翻译促进骨吸收,也可靶向转化生长因子β激活激酶1结合蛋白2(TAB2)、钙黏蛋白相关蛋白(catenin protein beta 1、CTNNB1)、锌指结构转录因子(Osterix)、激活转录因子4(activating transcription factor 4、ATF4)、Ⅳ型胶原蛋白基因α1(α1 typeⅣcollagen,COL4A1)、杆状病毒IAP重复序列7(baculoviral IAP repeat containing 7、BIRC7)、成纤维细胞生长因子受体1、TAFA趋化因子样家族成员5(TAFA chemokine like family member 5,TAFA5)、骨形态发生蛋白等抑制骨形成。随着mi R-214在骨组织代谢中的调控机制的深入研究,更多的学者开始开发其临床应用研究的可能性。许多的研究已经证明了沉默或过表达mi R-214可以调控骨代谢,将功能化修饰过的mi R-214或负载mi R-214拮抗剂的生物材料或细胞外囊泡等植入实验动物体内,具有较强的靶向性同时可以调节骨平衡。因此,以mi R-214为基础展开的应用研究可能对未来骨代谢疾病的治疗具有较大的潜力,同时也发现血清或细胞外囊泡中mi R-214可能是一些疾病诊断和预后的检测标志物。文章就mi R-214在骨组织代谢中的作用机制以及应用研究新进展做一综述,以期为mi R-214在骨组织代谢领域的理论研究和临床应用提供参考。

  1、 资料和方法Data and methods

  1.1 、资料来源

  由第一作者检索Pub Med、Web of Science、Medline等数据库,以“mi RNA,mi R-214,osteogenesis,osteoblast,bone remodeling,osteoclast,tissue engineering”为关键词,检索2005至2020年期间与mi R-214在骨组织代谢研究相关的文献,得到761篇相关文章。

  1.2、 文献的筛选标准

  纳入标准:(1)与mi R-214在骨组织代谢中的调控机制和应用研究有关的文献;(2)相同主题则选择新发表或在权威杂志上的文章;(3)具有时效性,质量高,能反映该领域最新进展的综述。排除标准:(1)不符合研究目的文献;(2)非时效性、质量低、重复性研究文献。

  1.3、 提取的文献质量评价

  共检索到761篇文献,排除不符合入选标准的文献,最终共纳入63篇文献进行综述。文献检索流程图见图1。

  2、 结果Results

  2.1 、mi R-214的生物学功能

  人类mi R-214基因来源于动力蛋白3基因(DNM3)互补链的14号内含子,位于人染色体1q24.3区域[11,12]。它的初级转录本可以产生4种成熟的mi RNAs:其中mi R-199-5p和mi R-214-3p来自主链,mi R-199-3p和mi R-214-5p来自副链[13]。mi R-214主要通过与靶基因m RNA的3’端非编码区结合在转录后的水平抑制或沉默靶基因的表达,从而影响靶基因参与的通路及生物进程。2005年,CHENG等[14]发现mi R-214与细胞生长和凋亡有关。后来,学者们发现mi R-214可能是控制癌细胞信号网络的多效性枢纽之一,有助于协调重要的信号通路以及调控一些关键的基因表达[15,16]。随后,人们相继发现mi R-214参与了许多生理和病理信号的调节,在癌症、心血管疾病、骨骼疾病等,可靶向不同的基因,调控m RNA的表达,影响蛋白质翻译,进而导致疾病的发生。

  图1|文献检索流程图
图1|文献检索流程图

  2.2、 mi R-214促进骨吸收和骨形成的机制

  近年来,研究发现mi R-214与许多骨组织代谢疾病相关。一些研究发现骨折、骨质疏松患者血清和骨标本的mi RNAs表达中,mi R-214的表达水平显着性升高[17,18]。而许多骨代谢疾病是骨吸收与骨形成的不平衡导致的,进一步研究可以猜测mi R-214可能通过影响骨吸收与骨形成导致疾病的发生[19],但mi R-214对骨吸收和骨形成进行调控的机制仍然不清楚。越来越多的研究发现,mi R-214在不同的生理病理状态下可靶向不同的基因,增强破骨前体细胞向破骨细胞分化,抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。因此,接下来将回顾近几年发现的mi R-214促进骨吸收和抑制骨形成靶向的基因及参与的通路,为将来的应用研究提供理论基础。

  2.2.1 、mi R-214增强骨吸收的机制

  目前研究发现,mi R-214可通过靶向PTEN、肿瘤坏死因子受体相关因子3,增强破骨细胞分化,促进骨吸收。PTEN为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因,可通过去磷酸化参与细胞调控,而磷酸化和去磷酸化是调节细胞活动的重要方式。生物信息学分析表明,PTEN的3’-UTR含有mi R-214的结合位点。在巨噬细胞集落刺激因子和核因子κB受体活化因子配体诱导破骨细胞分化过程中,mi R-214水平与破骨细胞标志因子的表达上调一致;同时,过表达mi R-214可使破骨细胞分化的标志因子Acp5、基质金属蛋白酶9、Ctsk等显着上调,破骨细胞数增多;而使用mi R-214拮抗剂则使破骨细胞分化水平明显下调[20]。mi R-214通过靶向PTEN[21],使PTEN水平降低,Akt磷酸化上调,激活PI3K/Akt/NFATC1通路,破骨细胞特异性标志基因转录的主要调控因子NFATC1的表达增加,促进骨髓单核细胞向破骨细胞分化[20]。因此,磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号通路可能是mi R-214调控破骨细胞功能的信号通路网中心之一。此外,另一项研究在乳腺癌骨转移的破骨细胞中发现miR-214-3p显着升高,靶向肿瘤坏死因子受体相关因子3使其蛋白水平降低促进破骨细胞分化,使用mi R-214-3p拮抗剂可使肿瘤坏死因子受体相关因子3蛋白的表达升高并减弱骨溶解转移的发展[22,23]。肿瘤坏死因子受体相关因子3是细胞因子产生和Ⅰ型干扰素的重要调节因子,它通过抑制核因子κB信号通路抑制核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞形成。在另一项前列腺癌的骨转移研究中,观察到其癌细胞来源的外泌体mi R-214表达下调,抑制了核因子k B信号通路的表达[24]。mi R-214对破骨向分化调控的机制见图2。

  图2|mi R-214对破骨向分化调控
图2|mi R-214对破骨向分化调控

  这些研究证据表明,mi R-214不是直接促进破骨相关的因子增强骨吸收,而是通过抑制PTEN、肿瘤坏死因子受体相关因子3等蛋白的翻译,调控相关的通路增强破骨细胞分化,促进骨吸收。

  2.2.2、 mi R-214抑制骨形成的机制

  随着年龄的增加,特别是在老年骨质疏松患者中,骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化水平降低,向脂肪细胞分化增强,导致脂肪进行性堆积和骨流失[25,26],而这种骨髓间充质干细胞分化倾向有可能是由于Wnt信号减弱引起的[27]。TAB2和β-catenin是Wnt通路中的关键介质:TAB2基因编码TAB2传递非典型的Wnt信号[28];CTNNB1编码β-catenin,它是典型的Wnt信号中的关键介质,刺激Runx2的表达。通过生物信息学预测发现,mi R-214与TAB2和CTNNB1基因的3’端非翻译区具有很强的互补性[19],并且通过构建含有野生型和突变型TAB2和CTNNB1基因3’端非翻译区序列的质粒,结果证明了TAB2和CTNNB1是mi R-214的靶基因[19]。在研究牙周韧带干细胞成骨分化中,mi R-214通过抑制β-catenin抑制Wnt通路影响成骨分化[29]。另一研究骨髓间充质干细胞成骨分化中同样证明了上调mi R–214抑制了β-catenin的表达进而使Wnt/β-catenin通路衰减,RUNX2水平下降,骨髓间充质干细胞成骨分化能力减弱[30]。此外,通过建立小鼠动物模型,证明了过表达mi R-214-3p抑制了β-catenin信号通路,最终导致骨折延迟愈合[31]。综上,这些研究结果证明了Wnt/β-catenin通路是mi R-214调控骨形成的重要信号通路之一。

  成纤维细胞生长因子受体1是mi R-214的另一靶基因,抑制mi R-214可上调成纤维细胞生长因子受体1表达水平增强其下游ERK1/2的磷酸化和Runx2的表达,促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化[32]。同时,另一项研究证明了mi R-214的上调抑制了JNK和p38蛋白的表达[33],使骨髓间充质干细胞的成骨分化受到抑制。而ERK1/2、JNK和p38都属于MAPK信号通路的主要途径,可见MAPK信号通路可能是mi R-214调控骨形成的另一重要信号通路。mi R-214还可通过TGF-β/Smad2[34]、BMP2/Smad信号通路调节骨形成[35]。抑制mi R-214可上调成骨基因骨形态发生蛋白2的表达[36],而过表达mi R-214则会延缓骨质疏松性骨折大鼠骨折愈合[37]。

  COL4A1、BIRC7、TAFA5、osterix和ATF4也是mi R-214的靶标基因。COL4A1可促进成骨细胞和细胞外基质的形成[38];BIRC7属于凋亡蛋白家族抑制因子,过表达BIRC7显着逆转了mi R-214的抑制作用促进成骨分化[39];TAFA5可以增强核因子κB受体活化因子配体诱导的破骨细胞分化[40],在最新的成骨细胞研究中,mi R-214表达降低的同时TAFA5的表达明显增加,使成骨分化受到抑制[41]。在骨质疏松患者中检测到mi R-214表达水平升高,同时osterix m RNA相应地减少[18]。SHI等[42]同样报道mi R-214通过靶向Osterix,对C2C12成肌细胞的成骨分化具有抑制作用,然而也有专家质疑小鼠模型中缺乏Osterix相关的结合位点使结果不成立[43]。ATF4通过促进成骨细胞特异性基因的表达、细胞对氨基酸的摄取和Ⅰ型胶原的合成来促进骨形成[44],ATF4水平的降低抑制了人类牙周韧带干细胞的成骨分化[45,46,47]。

  通过以上的研究发现,mi R-214抑制骨形成的方式是多样化的,可直接抑制成骨分化相关的因子或通过调控FGFs/FGFRs、BMPs/Smad、Wnt、MAPKs信号通路等调节骨形成。因此,抑制成骨细胞中的mi R-214可能是一种潜在的改善骨质疏松症的合成代谢策略[48]。mi R-214对成骨作用的调控的机制见图3。

  图3|mi R-214对成骨作用的调控
图3|mi R-214对成骨作用的调控

  2.3 、mi R-214的应用研究进展

  近年来,mi RNAs因其体积小、在物种间具有完全保守的序列等优点在未来的治疗手段上被寄予厚望。直接在mi RNA上进行功能修饰使其沉默或过表达,以及通过病毒、细胞外囊泡、生物支架材料等载体将mi RNA递送到目标位点是目前的研究热点。然而载体系统的稳定性高效性和输入体内的mi RNA的生物安全性的远期疗效仍需进一步探索[49]。使用反义mi RNA寡核苷酸[50]、肽核酸、mi RNA海绵体等可以沉默或过表达mi RNA的表达[51],在mi RNA的3’端和5’端进行修饰可以增加mi RNA的稳定性和结合力[52],使它的模拟物或拮抗剂更好地发挥作用。使用病毒、生物支架材料包括细胞外囊泡等载体将mi R-214模拟物或拮抗剂传递至体内可能是未来骨代谢疾病的一种治疗手段。但重要的是,由于基于mi RNA的体内治疗尝试已经成功,使基于mi RNA的疗法在未来成为可能。mi R-214作为治疗靶点的潜在用途值得研究[11]。

  2.3.1 、mi R-214模拟物或拮抗剂的载体系统

  (1)病毒载体:通过病毒载体将基因转染到细胞在体外和体内实验中有很大的进展。LI等[53]将mi R-214海绵体植入杆状病毒转染至骨髓间充质干细胞,可显着增强骨缺损修复的能力,为治疗骨质疏松性骨缺损开辟了新的途径。但是使用病毒载体可能会造成重大的风险,生物安全性得不到保障。因此,需要对病毒载体做进一步的表面修饰才有可能避免这些并发症。然而,由于成本高产生的低效益和生产规模的挑战性,更多的研究者已经在寻找更有效安全的方法(非病毒媒介)进行基因传递。

  (2)生物支架材料:基于脂质、生物支架和纳米胶囊的缓释系统也通常用于mi RNA递送[11]。生物支架材料方面,JAMES等[54]将mi R-214拮抗剂负载于丝素材料上,在种植体表面制备涂层,在促进种植体界面成骨的同时避免全身不良反应,可能成为局部骨组织工程的新手段。另一研究则用聚乙烯亚胺功能化氧化石墨烯复合物负载mi R-214抑制剂并与丝素蛋白/羟基磷灰石(SF/HAP)组成SF/HAP/GPM支架[55]。同样,SUN等[56]将mi R-214拮抗剂负载到多肽SDSSD上修饰聚氨酯PU纳米胶束合成SDSSD-PU/anti-mi R-214输送系统,可以选择性地靶向成骨细胞表面,使骨形成增加,而且在体内没有明显的毒性或引发免疫反应。另一个支架材料磷酸钙具有生物相容性、可生物降解、无毒、无免疫原性等特点,且对包括RNA在内的各种分子具有很高的亲和力,易于获取经济效益相对较低。GRAHAM和VAN DER EB[57]首次证明了磷酸钙可用于基因传递。随后,有许多研究证明了磷酸钙纳米颗粒负载mi RNAs和si RNAs可以形成稳定的复合物,被靶向细胞内吞,使磷酸钙颗粒成为一种有潜力的转染媒介。并且,生物支架材料可有效地控制mi R-214抑制剂地释放,在不负载干细胞的情况下,在骨缺损处获得良好的骨再生。然而,要成为成功的载体,mi RNAs缓释系统需要克服许多挑战,包括高效传递、生物稳定性、较短的体内半衰期和明确的靶向性等。

  (3)外泌体介导的mi RNAs靶向传递:外泌体作为细胞自身分泌的携带mi RNA的一种胞外囊泡,是安全有效的体内传递mi RNAs的另一途径[10]。由于骨源性外泌体mi RNAs在基因表达调控中的关键作用,骨源性外泌体mi RNAs参与调节骨骼重构功能已成为研究热点。据报道,破骨细胞来源的外泌体中携带大量的mi R-214[17,58],并可以转移至成骨细胞发挥作用。由此可看出,外泌体可能是mi R-214发挥重要作用的媒介。此外,工程外泌体代表了一种很有前途的系统[59],它可以用于RNAi分子的靶向传递,同时避免免疫系统的检测[60,61],在靶向载体方向具有很大的有优势。

  2.3.2 、疾病检测及诊断预后的标志物

  mi RNAs是进化上保守、稳定的非编码小RNA分子,由于其在血浆中的稳定性、易于分离以及与特定疾病状态相关的独特表达,是循环生物标志物开发的理想候选,越来越多的mi RNAs已被确定为骨骼疾病的诊断和预后生物标志物以及治疗工具。一项新研究认为对mi R-214进行血清学检测有可能给强直性脊柱炎的诊断提供新的思路[59]。同样,根据骨质疏松患者中mi R-214表达的差异,可能也可作为原发性骨质疏松症临床应用的潜在生物标志物[18]。因此,疾病中mi R-214的表达差异可用于前瞻性地预测疾病的发展及预后,监测治疗效果[61,62,63]。

  3、 小结与展望Conclusions and prospects

  骨平衡的失调是骨组织代谢疾病的重要原因,破骨细胞与成骨细胞是影响骨平衡的重要因素[63]。mi RNAs通过靶向m RNA参与生命进程,已发现在许多疾病中发挥关键作用。在近几年的研究中发现,mi R-214在骨疾病中扮演着重要的角色,如在骨质疏松患者血清、骨标本和外泌体中均发现mi R-214显着上调。在体外实验中,也证明了mi R-214对骨吸收和骨形成的影响。并且,在不同的生理病理状态下,mi R-214作用于不同的靶点可能产生不同的作用。因此,mi R-214在骨修复中的作用已较为明确,使其在临床上应用研究的进一步开发成为可能。

  从发现mi R-214在骨疾病中的重要作用以来,研究者们认为检测mi R-214的水平有可能是诊断骨质疏松等骨组织代谢疾病的潜在生物标记物。此外,学者们致力于将其沉默或过表达于病毒载体,或者最新研究中的各种生物材料及外泌体中传递至体内产生作用。作者认为,因mi R-214在骨组织代谢中的明确作用,若能将其拮抗剂或模拟物负载于安全的缓释系统,控制释放量和释放时间,并准确靶向治疗位点,将有可能成为治疗骨组织代谢疾病的一个重要骨组织工程手段。

  但由于mi R-214靶点的多样性以及在不同组织中发挥的作用不同,仍需要更多的证据进一步证明mi R-214在体内准确的靶向性以及远期的生物安全性。但不可否认,mi R-214在骨重建中的重要作用,并且有可能是未来治疗骨骼相关疾病的关键环节。

  作者贡献:文章设计为第一作者和通讯作者,资料收集和文章撰写为第一作者,通讯作者进行审校。

  经费支持:该文章接受了“国家自然科学基金资助项目(81560190,81860201)”的资助。所有作者声明,经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

  利益冲突:文章的全部作者声明,在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。

  写作指南:该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。

  文章查重:文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。

  文章外审:文章经小同行外审专家双盲外审,同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。

  文章版权:文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。

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