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鼻喉癌老年患者的临床特征与治疗方法综述

时间:2020-09-26 09:46作者:高敏洁 周俊东 薛景
本文导读:这是一篇关于鼻喉癌老年患者的临床特征与治疗方法综述的文章,鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是头颈部常见的恶性肿瘤之一,高发于东南亚地区,占全球新发病例的70%左右,其中约40%来自中国,尤其是中国南方地区。

  摘    要: 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是东南亚地区常见的头颈部恶性肿瘤,可发生于各个年龄阶段,随着社会的老龄化,老年NPC患者的数量也在不断增加。老年NPC有着自己独特的临床特征,如早诊率低、分期晚和合并疾病多等,这些特点直接影响到老年患者的规范化治疗及长期生存。在调强放射治疗(radiation therapy,RT)的背景下,老年患者能较好的耐受RT,但目前治疗中的主要争议是联合化疗的应用及化疗方案的选择。在选择化疗方案时,临床医生应着重考虑老年NPC患者的合并疾病、复发转移高危因素以及治疗相关的不良反应,从而选择高效低毒的治疗方案。此外,靶向治疗和免疫治疗等在日后也可能应用于NPC的治疗中,其前景值得期待。因此,本文结合老年NPC患者的临床特点对其治疗策略作一综述,以期为老年NPC患者制定更优化的治疗方案提供一些新的参考依据。

  关键词: 鼻咽癌; 老年医学; 放射疗法; 药物疗法; 靶向治疗; 免疫治疗; 合并症;

  Abstract: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a common malignant tumor in head and neck,endemic in Southeast Asia.It can occur at any age.With the world’s population continuing to age,a greater proportion of patients with NPC are elderly.The elderly NPC patients are characterized with low early diagnostic rate,advanced clinical stage and multiple comorbidities,which have a substantial impact on the use of standard chemo-radiotherapy and long-term survival in older patients.With the widespread application of intensity modulated radiation therapy,the elderly NPC patients can tolerate radiotherapy well.However,the main challenge is the application of combined chemotherapy and the choice of chemotherapy regimen.Clinicians should focus on comorbidities,high-risk factors for relapse and metastasis,and treatment-related adverse events in elderly NPC patients,to choose a highly-effective and low-toxicity chemotherapy regimens.In addition,targeted therapies and immunotherapy have become new research directions in the future and the prospect of treatment is worth looking forward to.This article summarizes the clinical characteristics and management of NPC in elderly patients in order to provide a reference for the development of a more optimal treatment regimen.

  Keyword: Nasopharyngeal carcinoma; Geriatrics; Radiotherapy; Drug therapy; Targeted therapy; Immunotherapy; Comorbidity;

  鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是头颈部常见的恶性肿瘤之一,高发于东南亚地区,占全球新发病例的70%左右,其中约40%来自中国,尤其是中国南方地区[1]。NPC的高发年龄是40~60岁,随着我国人口的老龄化及人均寿命的延长,老年NPC患者日渐增多,相关报道显示,在NPC高发地区老年患者(≥60岁)占总发病人数的13.8%[2],而在非高发地区老年患者的所占比例更高,约为35.0%[3]。老年NPC患者的临床特点和治疗策略与年轻患者相比,存在一定的差别,如症状不典型、早诊率低、分期晚和治疗不规范等,另外,老年人身体的各系统功能开始逐渐减退,常合并与NPC无关的其他疾病,这些问题都将对患者的治疗及预后产生不利的影响[4,5],因此,本文检索了近些年国内外有关文献,就老年NPC的临床特点及治疗的研究进展进行综述。

  1、 老年鼻咽癌的特点

  老年NPC的中位发病年龄为64岁,其中男性发病率高于女性,男女发病比率约为5.5∶1,病理类型以非角化性未分化型为主,NPC的首发症状以颈部肿块、血涕、鼻塞和耳鸣等症状多见,约50%的老年患者因无痛性颈部淋巴结肿大而就诊[6]。然而,ZHANG等[7]回顾性研究了212例≥65岁的NPC患者的临床资料,从中发现与一般患者相比,老年患者初诊时表现出更多的局部侵犯和较少的颈部肿块症状,提示老年患者起病时主要以局部进展为主;另外,有20%的老年患者在初诊时即出现颅神经受累,明显高于一般患者的8%~12%。由于上述的症状缺乏特异性,同时老年人的敏感性差,导致老年NPC患者的早诊率较低,曾奇等[6]研究报道,25%的老年患者在出现症状6个月后才至医院就诊。然而在发病率较低的地区,NPC的防治更加不受重视,ZHANG等[7]报道约50%的老年患者在出现症状1年后才确诊为NPC。因此,大部分老年NPC在就诊时已经是中晚期。曾奇等[6]和ZHANG等[7]的2项回顾性研究中Ⅲ~Ⅳ期的患者所占比例均≥70%。
 

鼻喉癌老年患者的临床特征与治疗方法综述
 

  老年肿瘤患者的身体各器官功能随着年龄的增长而逐渐减退,往往会合并循环、呼吸和内分泌等系统的慢性疾病。ZHANG等[7]的研究显示,在212例≥65岁的老年NPC患者中,67.9%存在合并症,最常见的是高血压(26.4%),其次是冠心病(16.5%)、脑血管疾病(10.4%)、糖尿病(9.0%)、肺结核(7.1%)以及肝炎(5.7%),其中16.0%为重症疾病。DRONKERS等[8]的研究显示,有合并疾病的头颈部鳞癌患者更容易受到非规范化治疗的,最终导致疗效下降。因此,老年NPC患者的合并疾病是治疗前重要的评估指标。在头颈部肿瘤治疗中,Charlson合并症指数(charlson comorbidity index,CCI)和成人共存疾病评价指数27条目(adult comorbidity evaluation-27 index,ACE-27)是最常用的评估工具[9]。研究表明,这2种方法在老年肿瘤患者的功能状态评估和治疗耐受性预测方面作用相似,但ACE-27对疾病的分级和分型更加完善,可作为肿瘤患者死亡率的独立预测因素[10]。SZE等[11]对103例≥70岁的NPC患者进行的分析显示,合并疾病是影响患者生存率的独立预后因素,ACE-27评分为2~3分的患者5年总生存(overall survival,OS)率和肿瘤特异性生存(cancer specific survival,CSS)率分别为20.6%和53.0%,明显低于评分为0~1分患者的48.5%(P=0.003)和71.1%(P=0.02);同时,ACE-27评分也是放射治疗(radiation therapy,RT)后3个月内死亡的唯一预后影响因素。YANG等[12]的研究采用CCI量化合并疾病,评估合并疾病对NPC患者生存的影响,结果表明CCI评分越高,NPC患者的5年OS越差;另外还发现年龄调整后的CCI能更好的对NPC患者进行预后分层。在HUANG等[13]的回顾性研究中,≥65岁的NPC患者大部分来自非高发地区,此结果同样表现出CCI对老年NPC生存的预后价值。以上研究提示,合并疾病对老年NPC患者的生存有重要影响,是决策治疗时候的主要考虑因素。然而,在实际临床中仍应用甚少,尚需前瞻性的随机对照研究以进一步验证其可行性及有效性。

  2 、老年NPC的治疗策略

  NPC的治疗遵循分层治疗的原则,即早期患者采用单纯RT进行治疗,局部晚期(Ⅲ~Ⅳb期)患者则采用联合化疗和靶向治疗等综合治疗的方法。但是,由于纳入标准的限制,在大多数验证治疗方案的随机对照研究中会将老年患者排除在外[14,15]。因此,需进一步探讨目前的治疗原则能否同样应用于老年患者。

  2.1、RT

  NPC是一种对RT高度敏感的肿瘤,随着RT技术的不断进步,NPC的治疗从传统的二维RT(two-dimensional radio therapy,2D-RT)发展到三维适形RT(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT),现阶段已步入调强RT(intensity-modulated radio therapy,IMRT)时代。IMRT可获得高度的物理适形剂量分布,在给予肿瘤区域高剂量照射的同时更好地保护脑干、脊髓和腮腺等正常组织,在不增加患者不良反应的前提下改善肿瘤的局部控制率(local control,LC)。在DU等[16]的荟萃分析中,与2D-RT相比,IMRT能显着提高NPC患者5年LC[比值比(odds ratio,OR)=2.09,95%可信区间(confidence interval,CI):1.82~2.37]和OS(OR=1.70,95% CI:1.36~2.12),且RT相关的口干症、张口困难及颞叶损伤等晚期毒性发生率明显降低。在IMRT的治疗基础上,Ⅰ~Ⅱ期NPC的5年生存率可达95.0%,Ⅲ~Ⅳb期可以达到80.0%左右[17]。

  既往有研究报道,老年患者与中青年患者一样能够耐受头颈部的高剂量RT[18]。近期的2项关于老年NPC接受IMRT的研究取得了令人满意的结果。ZHANG等[7]回顾分析了212例接受RT的≥65岁NPC患者的生存情况,95%的患者完成了全部RT计划,鼻咽部中位累计RT剂量为72 Gy,5年LC率、CSS率和OS率分别为68.8%、63.5%和47.0%,其中33例接受IMRT的患者5年LC率和OS率分别达87.3%和67.9%,明显高于同时期接受传统RT的患者(63.9%和43.4%,P=0.004和P=0.005)。在JIN等[19]等的回顾性研究中,共纳入126例≥70岁的NPC患者,所有患者均按计划完成了IMRT,鼻咽部原发灶的中位RT剂量为68.4 Gy,转移淋巴结为64.6 Gy,5年CSS率和OS率分别为67.3%和54.0%,治疗期间3~4级黏膜炎、骨髓抑制以及放射性皮炎的发生率分别为18.3%、10.3%和6.3%。由此可见,老年患者采用IMRT治疗的完成率高,不良反应可耐受,对于老年NPC患者是非常不错的选择。

  2.2、 同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)

  化疗是NPC综合治疗中的重要组成部分,通过使RT增敏及细胞毒性药物的全身效应以清除局部病灶及潜在转移灶。较多临床试验已经证明,化疗可以进一步降低局部复发及远处转移风险,从而延长无病生存(disease free survival,DFS)期及OS期[20,21,22]。一项包括19项随机试验的荟萃分析结果显示,化疗的益处与使用时机有显着的关系,最优的方案是CCRT或加辅助化疗(adjuvant chemotherapy,AC),而序贯化疗没有带来生存率的提高[23]。因此,CCRT被认为是局部晚期疾病的首选化疗方案。

  由于药物的药代动力学和药效学在不同年龄患者中存在差异,对于老年人,同样的化疗药物往往有着更高的毒性,严重者可导致RT中断,因此在实际环境下化疗的疗效尚没有明确定论[24]。在以2D-RT为主的时期,LIU等[25]采用倾向得分匹配(propensity score matching,PSM)的方法将接受单纯RT与CCRT的≥65岁NPC患者进行配对分析,结果显示CCRT可以提高老年NPC患者的OS、CSS和DFS,但是3~4级的急性粒细胞减少、口腔黏膜炎及呕吐发生率增加,且在ACE-27评分≥2分的患者中并没有观察到CCRT在生存上的获益。在IMRT时代,YANG等[26]在一项包含198例≥60岁NPC患者的研究中发现,相较于单纯RT,CCRT可以降低老年NPC患者疾病进展风险[风险比(hazard ratio,HR)=2.511,95% CI:1.240~5.088,P=0.011],并且通过PSM的方法进一步证实了该结果的可靠性;另外,此项研究还根据治疗前EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)-DNA水平进行分层分析,发现CCRT的生存优势只存在于高EBV-DNA水平的患者中。然而,近期的2项纳入≥70岁NPC患者的回顾性分析结果显示,在IMRT的基础上增加化疗并没有进一步改善长期生存[19,27];值得注意的是,这2项研究中均报道在ACE-27评分≥2分的患者中,CCRT组的5年生存率反而更差。可见,部分老年NPC患者采用单独IMRT治疗已经足够,联合化疗的必要性需要重新评估,应该在全身功能状态良好且具有较高复发转移风险的老年患者中积极应用。对于治疗前存在合并疾病的老年NPC患者,在实际应用中适当地降低治疗强度可能是有益的,尤其是对于那些合并重症疾病的患者。

  2.3、AC

  AC方案可以继续杀死放疗后残留的肿瘤细胞,从而延长无进展生存(progression free survival,PFS)期。根据Intergroup-0099研究以及后续验证试验的结果[20,21,22],局部晚期NPC推荐的AC方案是顺铂(cisplatin,DDP)+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)(PF方案):DDP(80~100 mg/m2),5-FU(800~1000mg/m2,维持4~5 d),每4周为1个疗程,共3个疗程。在BLANCHARD等[23]的荟萃分析结果中,相较于单独RT,RT后增加数周期AC并不能提高生存率,然而,有关CCRT后的AC能否带来额外的生存获益却没有进一步分析。CHEN等[28]为了验证CCRT后AC的价值,在Ⅲ期临床试验中纳入508例Ⅲ~Ⅳb期的NPC患者,将患者随机分配至CCRT+PF方案AC组(CCRT+AC组)或单纯CCRT组,研究结果发现2组的5年OS率和PFS率相似,分别为83.0%、80.0%(P=0.35)和75.0%、71.0%(P=0.45),由此认为CCRT后继续AC并不能继续提升局部晚期NPC的生存期。近期,有学者提出可根据RT后是否存在复发转移风险决定AC的使用,如CHAN等[29]筛选出RT后EBV呈阳性的NPC患者(216/789),将其中104例随机分配至吉西他滨(gemcitabine,GEM)+DDP(GP方案)AC组或观察随访组,然而,结果没有观察到OS率(64.0% vs67.8%,P=0.79)、无远处转移率(distant failure free survival,D-FFS)(58.9% vs63.8%,P=0.84)及PFS(49.3% vs54.6%,P=0.75)的提高。另一项根据RT后EBV-DNA水平来选择AC方案的随机对照试验(NCT02135042)正在进行中,期待试验结果能够为生物标志物指导AC提供更多的证据。

  AC疗效不显着的可能原因是以往使用的5-FU在控制转移方面的强度较弱,而其他化疗药物如紫杉醇和GEM等更加能够推迟远处转移出现的时间[30];另一个潜在的原因是AC依从性差,相当一部分患者在接受CCRT后,需要从急性治疗毒性中恢复,AC的完成率较低,相关研究报道显示,仅52%~63%的患者完成了计划的治疗周期[21,22,28]。有研究报道显示,只有在同期放化疗期间与AC期间可耐受≥2个周期化疗的患者才可实现显着生存获益[31]。虽然目前尚未出现针对老年NPC单纯RT或CCRT后AC的研究,但根据已得到的随机试验结果,AC的价值尚存在争议,因此在老年NPC患者中的应用需慎重考虑。

  2.4 、诱导化疗(induction chemotherapy,IC)

  IC是在RT之前使用的化疗,相较应用于RT之后的AC,IC具有早期清除微转移、缩小肿瘤体积、减轻RT反应和更好的耐受性等优点。在一项包含27项随机对照研究的荟萃分析中分别比较了不同放化疗结合方案在NPC患者长期生存上的获益情况[32],发现IC+CCRT是IMRT时代中最适用的治疗策略。CHEN等[33]将4项结果不一致的随机对照研究进行了汇总分析,并研究发现在CCRT之前加用IC可以提高局部晚期NPC患者的OS期和PFS期。最近,一项研究局部晚期NPC IC疗效及安全性的研究[15]发布了长期随访结果,相较于单纯CCRT,采用多西紫杉醇(docetaxel,DTX)+DDP+5-FU(TPF方案)的IC+CCRT将局部晚期NPC患者5年OS率由77.7%提升至85.6%(P=0.042),PFS由66.4%提升至77.4%(P=0.019),D-FFS由79.8%提升至88.0%(P=0.030),无局部区域复发(loco-regional failure free survival,LR-FFS)率由83.8%提升至90.7%(P=0.044)。在安全性方面,仅观察到IC+CCRT组更高的3~4级白细胞减少(41% vs17%,P<0.0001),其余的急性期不良反应及晚期反应均与单纯CCRT组相似。ZHANG等[34]的一项类似的随机对照研究同样证实IC+CCRT能进一步提高局部晚期NPC的OS、PFS和D-FFS,不过这项研究采用的是GP方案IC,IC+CCRT治疗组的3年OS率和PFS率已经达到94.6%和85.3%,其5年的生存结果值得期待。然而,CAO等[35]的随机对照研究中采用PF方案IC,结果显示IC+CCRT能明显提高局部晚期NPC患者的PFS率和D-FFS率,而在局部区域的控制方面没有改善,远处转移率的降低没有转化成总生存的提高。

  可见,IC在NPC综合治疗中占据重要地位,因其治疗耐受性及依从性较好,在老年患者中也更容易被接受。ZENG等[36]回顾性分析了171例≥60岁的无远处转移NPC患者,111例(64.9%)接受PF方案IC+RT,44例(25.7%)接受CCRT,按2∶1的比例通过PSM方法配对分析,结果显示IC+RT组的5年CSS、OS、LR-FFS和D-FFS均与CCRT组相似,3~4级急性血液学毒性、口腔黏膜炎以及皮肤反应的发生率均低于CCRT组。然而,WANG等[37]回顾性分析了193例≥60岁的局部晚期NPC患者,82例(42.5%)接受DTX+DDP(TP方案)的IC+CCRT,111例(57.5%)接受单纯CCRT,同样通过PSM的方法配对比较2组的5年生存率和急性不良反应,结果提示IC+CCRT非但没有改善局部晚期老年NPC的生存率,反而增加了3~4级急性治疗相关毒性(29.9% vs17.7%,P=4.8×10-6)。上述可见,IC+RT的治疗方式在老年NPC患者中可行性更高,其疗效与CCRT相当,治疗相关的不良反应发生率更低,对基础功能状态较差的老年患者来说是较好的选择。目前主要的问题是诱导方案的选择,今后的相关研究应注重不同IC方案在生存获益及毒性上的差异,从而发现更适合老年患者的低毒化疗方案。

  2.5、 靶向治疗

  放化疗联合治疗的毒性比单独进行RT要高的多,在体力状态不佳和合并疾病较多的老年患者中难以执行。因此,为了寻求不影响疗效且能降低毒性的治疗方案,分子靶向治疗成为了研究热点,靶向治疗可以针对已经明确的致癌位点,特异性杀伤肿瘤细胞。目前在NPC中研究较多的靶点是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR),针对这些靶点的药物在铂类难治性NPC患者中已显示出临床疗效。

  西妥昔单抗(cetuximab,CTX)是一种针对EGFR的人鼠嵌合型单克隆抗体,其最先应用于头颈部鳞癌的治疗,与RT联合治疗局部晚期头颈部鳞癌具有明显的生存获益,安全性可接受[38]。关于CTX在NPC中的应用,2项II期前瞻性随机研究证实了放化疗联合CTX治疗局部晚期NPC和复发转移性NPC的可行性[39,40]。MA等[40]研究报道,在接受RT同步CTX和DDP的局部晚期NPC中,87%的患者发生3~4级口腔黏膜反应,发生率明显高于CCRT中的33%[15,28]。随后,XU等[41]进行了一项Ⅱ期随机对照试验,比较44例Ⅲ~Ⅳ期NPC患者在IC后分别接受CCRT或RT同步CTX的疗效及安全性,RT同步CTX组中3~4级急性黏膜炎的发生率为80.9%,皮疹发生率为33.3%,均明显高于CCRT组(47.8%和0.0%)。由于该试验中3~4级不良反应的发生率出乎意料地高,该试验被提前终止,这提示在临床实际应用中,RT同步CTX与CCRT的疗效相仿,但是在治疗过程中引起严重的急性不良事件的可能性更大。

  尼妥珠单抗(nimotuzumab,NTX)是以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体,具有选择性强、半衰期长和不良反应少等优势。与CTX相比,NTX无论是与放化疗联合还是作为RT前的诱导治疗,都显着减轻靶向治疗带来的黏膜反应和皮疹。WANG等[42]回顾性分析了75例接受根治性放疗的≥60岁的NPC患者,所有患者均完成了RT联合NTX靶向治疗,并且有77%的患者接受6个疗程及以上的靶向治疗,结果显示3年D-FFS率和PFS率分别为98.6%和89.7%,而且疗程中≥3级的血液学毒性和黏膜炎的发生率分别为34.7%和12.0%,没有患者出现皮疹。可见,RT联合NTX的治疗方案在老年NPC患者中是安全有效的,这也为无法耐受CCRT的老年患者提供了选择。

  在抗血管生成方面,LEE等[43]的研究显示,在局部晚期NPCCCRT基础上加用贝伐珠单抗(bevacizumab)可实现90.8%的2年D-FFS率,然而2年PFS率只有74.7%,3~4级黏膜炎和放射性皮炎的发生率为77.3%和13.6%。可见,在NPC标准放化疗中加入贝伐珠单抗是可行的,并可能延缓远处亚临床病灶的进展。

  尽管现阶段使用靶向治疗的病例逐渐增多,但局部晚期NPC的长期存活率仍未见明显改观。上述多数研究样本量较小,且缺乏大样本随机对照研究数据支持,期待更多Ⅲ期随机对照试验的开展,进一步证实靶向治疗在NPC中的临床应用价值。

  2.6、 免疫治疗

  免疫治疗是应用肿瘤免疫的机制,通过主动或被动方法改变肿瘤细胞或效应细胞的免疫学特征,从而改变机体抗肿瘤免疫应答水平,达到杀伤、抑制肿瘤细胞目的的生物治疗方法[44]。这种治疗方法在NPC中有较好发展前景,治疗方式包括肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂。

  近年来,免疫检查点抑制剂在NPC免疫治疗方面取得了突破性进展,主要包括程序性细胞死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)、程序性细胞死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)的单克隆抗体[45]。目前在临床中应用较广泛的主要是针对PD-1和CTLA-4的抗体。

  据报道,NPC中PD-L1阳性率高达90%以上,这提示PD-1抗体在NPC治疗中具有很大的潜力[46]。近几年,有3项评估PD-1抗体在复发转移性NPC中应用价值的临床试验已被报道,显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性,PD-1抗体单药治疗可实现20.5%~34.0%的客观缓解率,1年PFS率为19.3%~33.0%,1年OS率可达59.0%~63.0%,为一线治疗失败的复发转移性NPC提供了新的治疗选择[47,48,49]。在FANG等[49]的研究中,还探索了PD-1抗体与化疗联合治疗的疗效,客观有效率达91.0%,1年PFS达61.0%;除了PD-1抗体联合化疗,双免疫治疗也表现出了乐观的前景,在接受PD-1抗体单药治疗的93例患者中有8例曾经接受过伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)治疗,对比未接受过伊匹单抗治疗的患者,前者具有更高的客观缓解率(75% vs30%)。另外2项有关PD-1抗体联合放化疗一线治疗局部晚期NPC的临床研究(NCT03581786和NCT03707509)也在进行中。总体而言,免疫治疗已经在临床试验中证明其对于NPC的有效性,但是还在实验阶段。

  3、 小 结

  随着人口老龄化的趋势,老年肿瘤患者的治疗需求日渐突出。由于老年NPC患者器官功能下降,合并疾病多,治疗耐受性不如中青年,因此在治疗时需谨慎对待,针对老年NPC患者的治疗方案应综合年龄、分期、合并疾病以及生物标志物等因素,对于经过适当挑选的老年患者,都应接受最佳个体化治疗。今后在老年NPC中的主要研究应集中在合并疾病对治疗影响、化疗方案的优化及生物标志物的识别等方面,为临床治疗提供充足的证据支持。

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