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人类辅助生殖常用技术及其缺陷分析

时间:2019-09-11 11:10作者:张迎春
本文导读:这是一篇关于人类辅助生殖常用技术及其缺陷分析的文章,自人类第一例“试管婴儿”Louis Brown 1978年7月25日在英国诞生,人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)日渐成熟,蓬勃发展,已成为广大不孕不育患者克服疾病困扰获得后代的可靠助孕手段。

  摘    要: 人类辅助生殖技术(ART)日渐成熟,已成为广大不孕不育患者克服疾病困扰获得后代的可靠助孕手段。围绕ART采用的相关医疗手段及对配子和早期胚胎采取的多种实验室干预措施如体外授精、卵胞浆内单精子注射、胚胎植入前遗传学诊断、胚胎冷冻保存及冻融胚胎复苏技术等对ART子代的安全性存在的影响,已成为生殖医学领域研究的重点。研究表明,ART子代和自然妊娠子代的健康状况相似,辅助生殖技术是相对安全的。然而,受ART子代年龄和群体样本量影响,研究只能阐述ART子代出生后早期的随访,尚无权威证据揭示其对子代成年后的远期影响,也无法证明这些研究结论是否与ART适应证、夫妻双方不孕原因、母体年龄、遗传因素、IVF技术本身、IVF相关的不良围产结局等是否存在相关性。本文对 ART 助孕的子代安全性问题进行综述,讨论ART常规技术与出生缺陷、ART与早产、ART与低体质量儿、ART子代生长发育评估、ART子代的精神健康等问题,为人类ART安全有效的应用提供依据。

  关键词: 辅助生殖技术; 体外受精; 胞浆内单精子注射; 子代; 安全性;

  Abstract: With the maturation of assisted reproductive technology (ART), it has become a reliable means for infertile patients to overcome disease and obtain offspring. The effects of a variety of clinical and laboratory interventions in ART process, including in vitro fertilization (IVF), intracytoplasmic sperm injection (ICSI), preimplantation genetic diagnosis(PGD), embryo cryopreservation and freeze-thaw embryo resuscitation, on the safety of ART offspring have become the focus of reproductive medicine research. Present studies have shown that the health status of ART conceived offspring is similar to that of children conceived naturally, and ART is relatively safe. However, influenced by the age of ART offspring and the sample size, those studies only reported the data on the early follow-up of ART offspring after birth. There is no authoritative study to reveal the long-term health outcomes of ART offspring after adulthood, and whether these findings are associated with ART indications, causes of infertility, maternal age, genetic factors, IVF, and adverse perinatal outcomes related to IVF. This article reviews the safety of offspring following ART, and discusses topics on ART and birth defects, ART and preterm birth, ART and low birth weight infants, ART offspring growth and development assessment, and mental health of ART offspring, to provide a basis for the safe and effective application of human ART.

  Keyword: Assisted reproductive technology; In vitro fertilization; Intracytoplasmic sperm injection; Offspring; Safety;

  自人类第一例“试管婴儿”Louis Brown 1978年7月25日在英国诞生,人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)日渐成熟,蓬勃发展,已成为广大不孕不育患者克服疾病困扰获得后代的可靠助孕手段。该类技术产生的人类子代是否存在健康隐患?围绕ART采用的相关医疗手段如控制性卵巢刺激(controlled ovarian hyperstumilation,COH)、超生理剂量雌孕激素制剂子宫内膜调控、超声引导下卵泡穿刺抽吸术及胚胎移植术等介入性操作,特别是对配子和早期胚胎的多种实验室干预措施如人类精子和卵子的体外处理、体外授精(in vitro fertilization,IVF)、卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(premiplantation genetic diagnosis,PGD)、胚胎冷冻保存及冻融胚胎复苏技术等,是否对ART子代的安全性存在影响?这些问题业已成为生殖医学领域普遍关注的重点所在。本文就相关文献进行综述,讨论ART常规技术与出生缺陷、ART与早产和低体质量儿、ART与子代生长发育和精神健康等问题,为人类ART安全合理应用提供依据。

  1、 ART常规技术与出生缺陷

  迄今,已知的人类出生缺陷达8 000~10 000种。根据中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012),中国新生儿畸形主要有先天性心脏病、多指(趾)、并指(趾)、唇裂、先天性脑积水、神经管畸形、马蹄内翻、尿道下裂、肢体短缩、小耳等。ART与子代出生缺陷的研究证据提示:ART子代相比自然妊娠(naturally conceive, NC)子代出生缺陷的发病风险呈增加趋势[1],ART与心脏室间隔缺损、唇腭裂、食道闭锁以及肛门直肠闭锁的发生相关。国内学者在220例ART子代出生缺陷调查研究中发现,IVF/ICSI及鲜胚移植(embryo transfer,ET)/ 冻融胚胎移植(frozen thawed embryo transfer, FET)的子代出生缺陷率分别为2.33%/2.20%和2.19% /2.70%[2],均明显高于我国卫生部当年所公布全国出生缺陷数据。国外研究显示,ART 助孕组的子代出生缺陷率高于NC组,进一步对不同 ART方法比较发现,ICSI组出生缺陷率高于IVF-ET 组,ET组出生缺陷率高于FET组[3]。ART常规技术操作对出生缺陷的发生是否存在直接或潜在的影响?以下分别论述。
 

人类辅助生殖常用技术及其缺陷分析
 

  1.1、 COH

  COH旨在适当使用药物刺激多个卵泡同步生长发育和成熟,以期在ART取卵周期得到较为满意的获卵数,体外培养出一定数量的优质胚胎,增加ART助孕妊娠成功率的治疗措施。COH常用药物包括促性腺激素(ganodotropin,Gn)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonist,GnRH-a)、类雌激素药物氯米酚(clomophene,CC)、芳香化酶抑制剂来曲唑、多巴胺受体激动剂、生长激素、雄激素、胰岛素增敏剂、甾体类激素药物等,根据患者不同情况采用不同药物组合成不同COH方案,接受ART的女性取卵周期同时使用多种药物的现象非常普遍。诱发排卵的药物刺激多卵泡同时发育,可以使ART助孕取卵周期女性体内雌激素水平达到正常自然周期峰值浓度数倍甚至数10倍以上,会增加卵子非整倍体的可能[4]。在助孕成功妊娠后的孕早期依然维持较高的非生理状态高雌激素水平[5],COH带来的母体生殖内分泌环境巨变,对ET胚胎发育是否会产生不良影响,造成ART婴儿的出生缺陷增高?研究表明,CC的使用与出生缺陷有关。一项前瞻性队列研究以12孕周前的ART和NC孕妇的宫内超声检查结果分析为基础,随访比较孕期并发症发生情况,提出Gn与妊娠期糖尿病、妊娠高血压疾病和妊娠期肝内胆汁淤积症风险提高相关,建议尽可能减少COH过程中Gn的使用剂量;而用于保胎治疗的黄体酮与妊娠期疾病无关,ART周期胚胎移植后黄体酮支持治疗是相对安全的[6]。2018年一项回顾性队列研究中,随访2 060例IVF/ICSI中1 622例FET出生婴儿,显示黄体期促排卵方案、标准GnRH-a短方案、微刺激方案3组之间及与NC组比较,出生缺陷率差异无统计学意义[7]。尽管COH对子代安全性的研究普遍无法区分出生缺陷原因在于不孕患者本身生殖机能缺陷还是药物影响,我们依然应当提倡采用个体化的治疗方案,尽可能模拟女性生殖内分泌的自然规律,避免为了追求获得更多卵子无限制地增加COH药物种类和用量,减少药物源性出生缺陷的发生。

  1.2、 胚胎体外培养体系

  ART体外培养体系包含了男性精液处理及精子优选、女性卵母细胞收集及卵子拣选和孵育、IVF、卵母细胞脱颗粒受精观察、ICSI、胚胎培养与观察,胚胎冷冻与复苏、囊胚培养、卵裂球或囊胚活检等。整体流程中各个环节的培养液、培养皿、持卵针、注射针、显微操作系统、培养箱、温度湿度和培养用气体等各种耗材、试剂、仪器设备和胚胎实验室条件对子代安全性的影响尚未得出权威性明确结论。研究如此复杂的体系与人类ART子代安全性的关系非常困难,同时存在食品药品安全监督管理及医学伦理争议。关于胚胎培养使用塑料材质器皿中双酚A等环境雌激素对体外培养微环境的影响已有关注[8]。动物实验表明,体外培养器皿中该类成分可能会导致鼠胚基因印记异常,胚胎培养液中葡萄糖浓度和血清含量可能对鼠胎卵裂率、DNA 甲基化等产生影响,降低胚胎质量,导致子代某些表观遗传学的改变,引起子鼠出生缺陷率提高[9]。因此,致力于改进和提高涉及胚胎体外培养体系各方面的质量是保证ART子代安全必不可少的重要环节。

  1.3、 IVF

  通常认为常规IVF只是将卵母细胞和精子混合,体外培养和观察,不像ICSI一样实施介入性显微操作,因而排除卵母细胞、精子体外处理因素,IVF技术本身不会增加ART子代出生缺陷发生率[10],但2013年一篇对937例ART新生儿出生缺陷的Meta分析表明,IVF出生子代出生缺陷风险明显高于自然受孕子代 [11]。

  1.4、 ICSI

  ICSI需借助显微操作系统将单一精子注射入卵子内使其受精,自1992年比利时Palermo医师及刘家恩博士等首次在人体成功应用ICSI,使“试管婴儿”技术的成功率得到很大的提高。因其具有提高重度少弱畸形精子症不育男性精子的受精率,改变年龄、疾病等因素造成的女性卵母细胞IVF受精困难、多精子受精等优势,在临床上迅速推广应用。稳定的ICSI受精率和较高的ICSI卵裂率及妊娠率是生殖医学中心胚胎实验室重要的质量控制指标。但ICSI毕竟是一种有创性操作,可能会损伤卵子的超微结构。同时,ICSI操作使“投胎成功”的精子避开了自然受精过程中的优胜劣汰,使异常精子可能携带有遗传风险的缺陷基因进入胚胎,引起胚胎遗传学异常。该项操作后妊娠期母胎风险如胚胎停止发育、自然流产、早产、胎儿发育迟缓和畸形及新生儿出生体质量低、Apgar评分低、先心病和尿道下裂等出生缺陷的相关性研究备受关注。研究表明ICSI组子代发生Y染色体微缺失的概率明显较NC组高[12]。另有研究显示,校正了父母因素后,ICSI组出生缺陷风险仍明显高于NC组和IVF组[12,13,14]。

  形态选择性卵胞浆内单精子注射(Intracytoplasmic morphologically-selected sperm injection,IMSI)即使用高分辨率及特殊成像系统显微镜放大精子至6 000倍以上,通过形态学观察或适当的检验手段选择评价为“健康的精子进行卵泡浆内注射的“升级版”ICSI助孕方法。尽管目前对于“最好最健康精子”的评估判断标准尚未统一,但使用IMSI技术发现并剔除标准ICSI无法辨识的异常精子是完全可以实现的。研究显示,通过IMSI避免选择具有大空泡的精子,可以使无或小空泡精子ICSI的囊胚形成率显着提高[15]。关于标准ICSI和IMSI儿童重大出生缺陷风险比较的一篇研究显示,2005-2010年间出生婴儿中,IMSI的重大出生缺陷风险为1.33%,标准ICSI则高达3.80%,且性别差异显着,IMSI出生男婴获益更明显[13]。而且,在孕妇年龄较大的夫妇中进行IMSI,比标准ICSI能获得更高的囊胚形成率、胚胎植入率和临床妊娠率[16]。

  因此,作为有创性操作的ART技术,ICSI与子代出生缺陷存在一定关联性。进一步提高技术精度,使用IMSI可能获得更好的妊娠结局,降低重大出生缺陷的发生。

  1.5、 FET

  胚胎冷冻保存及冻融复苏移植技术可以妥善保存一个取卵周期获得的多个胚胎,通过足够的冷冻胚胎复苏移植周期提高患者累积妊娠率,还可以通过全部胚胎冷冻避免新鲜胚胎移植周期发生重度卵巢过度刺激综合征的生殖医学技术并发症。现在,胚胎冷冻作为保存生育力的一种方式,应用于有特殊需求的人群,如恶性肿瘤、严重疾病或特殊原因暂时不适合妊娠的女性及从事特殊、高危行业或需要与妻子长期分居的男性,为他们存续具有自身遗传信息的后代。尽管胚胎冷冻复苏技术已比较成熟,但是FET与ET出生缺陷率比较的研究结论仍莫衷一是。对不同移植周期和胎儿数进行的分层研究显示,FET单胎妊娠出生缺陷率明显低于ET,但FET多胎妊娠出生缺陷率则明显较高[3]。另有报道则显示,在ICSI单胎妊娠中,FET较ET出生缺陷率更高,多胎妊娠中FET和ET的出生缺陷率未见明显差异[11]。因此,FET后的出生缺陷问题及子代的长期健康问题仍值得进一步研究,应避免对非医疗原因冷冻胚胎生育力保存的盲目乐观和技术滥用。

  1.6、 辅助孵化(assisted hatching, AH)

  AH是指在IVF/ICSI形成的胚胎特别是囊胚移植到宫腔前,为使胚胎更容易地从透明带中孵出,预先使用激光束在胚胎透明带上打孔或削薄的有创性显微操作技术,可在一定程度上提高胚胎种植着床率。AH对透明带的操作过程会受到不同仪器设备激光束能量设置与显微操作空间调节的影响,加之操作人员技术水平、操作理念、熟练程度的差异性,可能造成胚胎细胞内结构损伤,影响细胞内环境调节,进而产生对子代器官、组织及功能的各种影响。研究发现,在单胎妊娠中AH与出生缺陷相关,可使子代非染色体性缺陷的危险性轻度增加[17]。尽管不能排除AH之外其他潜在因素导致的出生缺陷,但这项技术运用的安全性必须优先考虑,建议严格把握其适应证。

  1.7、 精子来源

  为满足各类严重少弱精子症、逆行射精症、克氏综合征、非梗阻性及梗阻性无精子症男性患者助孕要求,ART过程中使用的精子可有自体射精精子、尿液收集精子、睾丸 /附睾穿刺获得精子、男性生殖器官显微外科手术取得精子和精子库供精精子等多种来源。由于卫生监督部门严格的准入和管理机制,人类精子库的建设和运行规范、严谨,保证了ART中使用精子库精子的安全性,成为避免子代出生缺陷的有力保障。国内学者对13 723管精子库供精进行供精人工授精(artificial insemination by donor,AID)/IVF/ICSI助孕成功的病例随访,未发现使用精子库精子导致子代性传播疾病的事件[18]。梗阻性无精症患者通过睾丸或附睾精子ICSI获得自己的遗传学后代 。通过睾丸或附睾穿刺所得到的精子在形态、活力等方面与正常射精所得精子确实存在差异,穿刺或显微外科手术及ICSI精子捕获和断尾等操作则可能损伤精子使其携带遗传物质的功能表达发生变化,进而导致胚胎发育异常,使子代出生缺陷风险增加。研究显示,在严重少弱精患者中,使用睾丸精子(testicular sperm extraction,TESE)与射精精子进行ICSI的出生儿童发育情况没有差别;TESE-ICSI技术本身没有增加重大出生缺陷和发育损伤,也未显示对胚胎形成和胎儿发育产生明显不良影响[19]。对使用不同来源精子ICSI儿童的染色体核型、先天异常情况和相关随访的系统性综述显示,子代染色体核型异常、重大出生缺陷等监测指标在射精精子ICSI/附睾精子ICSI/TESE各组的结果差异无统计学意义[20]。一项回顾性研究发现,采用自然射精、附睾穿刺和他人供精方式出生的子代出生缺陷率差异无统计学意义[21]。未发现不同精子获取方式与子代出生缺陷发生风险存在明显关联性,可能与研究样本量、统计学方法、出生缺陷随访终点设计等有关,目前对不同精子来源ART的子代安全性作出肯定性结论为时尚早。

  1.8、 其他ART技术

  卵母细胞体外成熟、人工卵母细胞激活、玻璃化冷冻卵子等ART技术衍生出的新技术,因为适应证的局限和使用数量有限,相关子代安全性报道较少。研究显示,卵母细胞体外成熟所涉及的出生缺陷风险OR值与对照组相比并未增加[22],通过玻璃化冷冻卵子技术出生的儿童出生缺陷率与普通人群发病率相同[23],尚未见到关于此类技术出生婴儿的生长发育表现为负面影响的报道。有必要通过长期随访来进一步评估ART衍生新技术的子代安全性。

  1.9、 PGD

  1990年 英国的Alen Handyside等[24]对患肾上腺脑白质不足和神经发育迟滞伴性遗传(X-连锁隐形遗传病)的夫妇进行了PGD,完成世界第一个PGD婴儿诞生,自此PGD逐步推广开来。PGD主要用于单基因相关遗传病、染色体病、性连锁遗传病及可能生育异常患儿的其他50余种基因疾病高风险人群,目前世界各国对于PGD的医学应用普遍认可。在我国,只有经过相关卫生管理部门的许可的生殖医学中心通过审批后方可被允许依法依规开展PGD。应当避免纯商业目的或单纯性别鉴定目的而采取PGD等操作。

  PGD技术是以治疗为目的ART手段,可以避免存在严重遗传学疾病和先天缺陷的非健康胚胎种植,避免医学原因的妊娠终止手术对母体的损害,保障胎儿和新生儿的健康。具有减少出生缺陷和保证子代安全性的积极作用。研究结果显示,PGD出生的儿童在全身健康状况和精神发育等方面与单纯接受IVF/ICSI技术和NC组出生的儿童相比,未见明显差异[25]。需要重视的是,一种疾病可以通过PGD被诊断的过程中对胚胎的介入性操作如ICIS、卵裂球或囊胚活检等对未来子代机体产生的副作用以及由此出现的并发症无法预知,PGD技术出生的子代健康隐患甚至会超出原有的遗传性疾病[26]。

  人类通过PGD技术帮助下诞生的第一个孩子尚未到30岁,PGD对健康的长期影响需要持续关注。对决定接受PGD治疗的患者夫妇必须进行专业遗传学咨询、全面评估该技术对其子代健康的利与弊,充分知情告知。

  2、 ART与早产

  ART技术助孕成功后带来的急危重症产科问题已成为生殖医学与围产医学共同关注的焦点。回顾分析ART夫妇不孕原因,由男女双方因素导致不孕的ART 助孕后早产发生率显着高于 NC 组;单独女方因素导致不孕而接受ART助孕的早产多发生在28~30孕周;早产原因多为宫腔感染和胎膜早破;宫腔感染与盆腔炎症、孕前宫腔镜检查、输卵管的造影及疏通手术等相关;除宫腔感染导致胎膜早破外,ART所致多胎妊娠增多,宫腔压力增大,也是导致早产的一个因素[27]。ART早产造成的新生儿死亡、发育障碍、脑瘫、重症感染等子代风险增高与患者的不孕因素相关联。因而此类“珍贵妊娠”和“珍贵儿”需要生殖医学、围产医学和儿科医学提供多学科合作,给予特殊关注和预防性医学支持。通过生殖微创手术和中西医结合,有效防治感染性疾病、单胚胎移植,选择性减胎技术控制多胎妊娠,高危产科规范产科检查、合理使用保胎措施、经腹腔镜或经阴道宫颈环扎术,新生儿重症监护室提高早产儿抢救成活率等,尽可能减少早产对ART子代安全造成的威胁。

  3、 ART与低体质量儿

  排除多胎妊娠及早产等干扰因素之后,ART后足月产新生儿低体质量现象仍多有报道,采用COH或微刺激及自然周期等不同方式获卵的ART 助孕组中,子代低出生体质量的发生率高于 NC 组2倍以上[28]。ART 助孕组的单胎、双胎低体质量发生率明显高于NC组 [29]。新鲜胚胎移植后出生子代的平均体质量低于冻融胚胎移植后出生子代[30,31]。也有研究显示,ART助孕组子代低体质量的发生率并没有明显高于 NC 组[32]。究其原因,不孕年限、不孕原因、孕妇年龄、文化程度、生活条件、妊娠期并发症等因素都在考虑之列。多囊卵巢综合征[33]、子宫内膜异位症[34]等不孕病因可以造成母体代谢障碍综合征及免疫功能紊乱[35],出现妊娠期糖尿病、高血压、特发性脂肪肝、母胎界面免疫异常等孕期并发症,引发不良围产结局;高龄孕妇较易罹患妊娠期高血压、子痫等妊娠期重症,导致胎盘供血不足,胎儿摄取营养缺乏导致低出生体质量发生[36];孕妇的文化层次低,居住生活环境卫生条件较差,可能对产检的重视程度及孕期保健知识的了解、获取胎儿营养补充的条件不足,未能及时发现胎儿发育迟缓并纠正孕期营养障碍,导致低出生体质量儿发生率增加。减少ART低体质量儿问题,需要全生育周期的母婴保健体系支持,特别需要生殖医学与围产医学从ART到孕期保健的“接力”协作。

  4、 ART子代生长发育评估

  对ART子代的生长发育的评估应该涵盖从出生到婴幼儿期、学龄前期、学龄期、青少年期到育龄期各个阶段,在体格神经精神发育、大体运动与精细运动、个人—社会交流、解决问题能力、社会适应和智力发育、疾病发生及种类等多方面进行研究。研究表明,ART 助孕的子代与自然受孕所产生的子代在远期体格及神经发育上无明显差别[37,38]。研究还得到有趣的结论,即父母在认知能力方面的遗传比怀孕方式对于子代的认知能力更具有决定性[38]。尽管父母亲可能对ART助孕获得的子代健康可能会多加关注和重视,但研究发现 ART 助孕组罹患哮喘、过敏性鼻炎及过敏性皮炎的情况、听力及视力损害的发生率与 NC 组无明显差异[39]。针对ICSI、IVF-ET助孕出生儿童所表现出的体质弱、免疫调节能力低、儿童患病率增加等现象,需要与父母双方的ART适应证及母体妊娠期并发症、多胎妊娠、早产等结合分析,对ART子代生长发育保持客观公正的评价,以利于公共卫生部门对该项技术合理安全应用的科学管理。

  5、 ART子代的精神健康

  由于ART产生的人类子代最大年龄未超过45岁,精神健康问题研究尚需进一步严格追访,以获得全生命周期相关完整资料。IVF[40]及ICSI[41]技术对足月单胎儿的心理健康无明显影响。一项随访ART子代至15~16岁的研究表明,2岁、8~9岁、15~16岁3个不同年龄阶段中,子代间的心理、社会行为均无明显差异[36]。ART助孕成功的父母的过分关注和焦虑会使子代的情感调节能力降低,甚至比受精方式对子代的认知能力影响可能更大[42]。但是2015年美国一项研究则发现,在1997—2007年自闭症的发病人群中, ART子代是NC子代的2倍[43],只是该研究无法从技术层面证明ART技术本身与ART子代自闭症之间的相关性。

  因此,研究ART子代的精神健康,应结合家庭背景、父母受教育水平、社会阶层与母体年龄、ART导致的多胎妊娠、早产、低出生体质量等不良围产结局等因素,进行合理的数据分析,并持续追踪及验证,以防止ART出生子代样本量小及年龄小等造成偏倚而影响结论。

  综上所述,由于ART技术推广时日尚浅,ART出生缺陷样本有限,研究方法学限制,需要持续追踪数据不足等原因,ART对子代安全性影响目前尚无定论。不孕夫妇自身的年龄、不孕背景、促排卵药物治疗和ART技术操作过程都可能是出生缺陷的影响因素。但目前大多数研究结果显示,ART子代躯体及精神健康是可以保障的,我们对ART技术对人类生殖健康和子代安全性应当充满信心。未来需要更多研究,如ART人群与有不孕背景的NC人群的比较,排除不孕的时间、类型、不孕夫妇的年龄等混杂因素的分析,统一出生缺陷随访时间和诊断标准的数据,包括ART儿童期-青春期-成年期的长期随访及成年以后疾病如心脑血管疾病、恶性肿瘤、ART出生人群的生殖健康状况及其子代健康情况等随访内容的充实,基于大数据分析的研究结果,这些都会对ART子代安全性结论产生至关重要的影响。

  参考文献

  [1] Reefhuis J, Honein MA, Schieve LA, et al. Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States [J]. Hum Reprod, 2009, 24(2): 360-366.
  [2] 成洁, 赵君利, 姜银芝, 等. 辅助生殖技术子代出生缺陷的分析报告 [J]. 宁夏医学杂志, 2012, 34(9): 872-874.
  [3] Ooki S. Birth defects after assisted reproductive technology according to the method of treatment in Japan: nationwide data between 2004 and 2012 [J]. Environ Health Prev Med, 2015, 20(6):460-465.
  [4] Ludwig M,Katalinic A,Gross S,et al.Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples [J]. J Med Genet, 2005,42(4):289-291.
  [5]Hu XL,Feng C,Lin XH,et al.High maternal serum estradiol environment in the first trimester is associated with the increased risk of small-for-gestational-age birth[J]. Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(6):2217-2224.
  [6] Jie Z,Yiling D.Association of assisted reproductive technology with adverse pregnancy outcomes[J]. Iran J Reprod Med, 2015,13(3):169-180.
  [7] Wang N,Lin J,Zhu Q,et al.Comparison of neonatal outcomes and live-birth defects after progestin-primed ovarian stimulation versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: A large retrospective cohort study[J].Medicine(Baltimore), 2018, 97(34): e11906. doi:10.1097/MD.0000000000011906.
  [8] 李丹丹, 佟慧丽, 杨丹, 等. 环境雌激素对胚胎发育的影响 [J]. 东北农业大学学报, 2009. 40(05): 135-139.
  [9] Zaitseva I,Zaitsev S,Alenina N,et al.Dynamics of DNA-demethylation in early mouse and rat embryos developed in vivo and in vitro[J]. Mol Reprod Dev, 2007,74(10):1255-1261.
  [10] 韩金兰, 陈华, 牛志宏, 等. 1998-2007年上海市体外受精-胚胎移植子代出生缺陷情况分析 [J]. 中华妇产科 杂志, 2010,45(2): 124-127.
  [11] Belva F,Henriet S,Van den Abbeel E,et al.Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved embryos obtained by ICSI and IVF and comparison with outcome data of fresh ICSI and IVF cycles[J]. Hum Reprod, 2008,23(10):2227-2238.
  [12]Wen J,Jiang J,Ding C,et al.Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a meta-analysis[J].Fertil Steril, 2012,97(6):1331-1337. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.02.053
  [13] Cassuto NG,Hazout A,Bouret D,et al.Low birth defects by deselecting abnormal spermatozoa before ICSI[J]. Reprod Biomed Online, 2014,28(1):47-53.
  [14] Bower C.Assisted reproductive technologies and birth outcomes: overview of recent systematic reviews[J]. Reprod Fertil Dev, 2005,17(3):329-333.
  [15]Vanderzwalmen P,Hiemer A,Rubner P,et al.Blastocyst development after sperm selection at high magnification is associated with size and number of nuclear vacuoles[J]. Reprod Biomed Online, 2008,17(5):617-627.
  [16] Setti AS,Figueira RC,Braga DP,et al.Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection is beneficial in cases of advanced maternal age: a prospective randomized study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013,171(2):286-290.
  [17] Boulet SL,Kirby RS,Reefhuis J,et al.Assisted reproductive technology and birth defects among liveborn infants in Florida, Massachusetts, and Michigan, 2000-2010[J]. JAMA Pediatr, 2016,170(6):e154934.doi:10.1001/jamapediatrics.2015.4934.
  [18] 孙红勇, 顾美娟, 孙杨杨, 等. 精子库13723管外供精液标本的妊娠结局分析 [J]. 中华男科学杂志,2013,19(9): 798-801.
  [19]Tsai CC,Huang FJ,Wang LJ,et al.Clinical outcomes and development of children born after intracytoplasmic sperm injection (ICSI) using extracted testicular sperm or ejaculated extreme severe oligo-astheno-teratozoospermia sperm: a comparative study[J]. Fertil Steril, 2011,96(3):567-571.
  [20] Woldringh GH,Besselink DE,Tillema AH,et al.Karyotyping, congenital anomalies and follow-up of children after intracytoplasmic sperm injection with non-ejaculated sperm: a systematic review[J]. Hum Reprod Update, 2010,16(1):12-19.
  [21] Nejat EJ.Reproductive technologies and the risk of birth defec ts[J]. N Engl J Med, 2012,367(9):875.
  [22] Buckett WM,Chian RC,Holzer H,et al.Obstetric outcomes and congenital abnormalities after in vitro maturation, in vitro fertilization, and intracytoplasmic sperm injection[J]. Obstet Gynecol, 2007,110(4):885-891.
  [23]Chian RC,Huang JY,Tan SL,et al.Obstetric and perinatal outcome in 200 infants conceived from vitrified oocytes[J]. Reprod Biomed Online, 2008,16(5):608-610.
  [24]Handyside AH,Kontogianni EH,Hardy K.Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification[J]. Nature, 1990,344(6268):768-770.
  [25] 韩瑞钰, 马婧, 王树松. 人类胚胎植入前诊断的研究进展 [J]. 中国计划生育学杂志, 2017, 25(2): 136-140.
  [26] 封利颖, 初亚男, 邹秉杰, 等. 胚胎植入前遗传学诊断新技术的研究进展 [J]. 医学研究生学报, 2018, 31(8): 887-891.
  [27] Qin JB,Wang H,Sheng X,et al.Assisted reproductive technology and risk of adverse obstetric outcomes in dichorionic twin pregnancies: a systematic review and meta-analysis[J]. Fertil Steril, 2016,105(5):1180-1192.
  [28] Mak W,Kondapalli LA,Celia G,et al.Natural cycle IVF reduces the risk of low birthweight infants compared with conventional stimulated IVF[J]. Hum Reprod, 2016,31(4):789-794.
  [29] Sunderam S,Kissin DM,Zhang Y,et al.Assisted reproductive technology surveillance - United States, 2016[J]. MMWR Surveill Summ, 2019,68(4):1-23.
  [30]Henningsen AK,Pinborg A,Lidegaard ?,et al.Perinatal outcome of singleton siblings born after assisted reproductive technology and spontaneous conception: Danish national sibling-cohort study [J]. Fertil Steril, 2011,95(3):959-963.
  [31] Chen ZJ,Shi Y,Sun Y,et al.Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome [J]. N Engl J Med, 2016,375(6):523-533.
  [32]Belva F,Roelants M,Painter R,et al.Pubertal development in ICSI children [J]. Hum Reprod, 2012,27(4):1156-1161.
  [33] 王海英. 多囊卵巢综合征不孕症联合二甲双胍与来曲唑治疗的临床效果观察及安全性评价 [J]. 当代医学, 2019, 25(19): 96-98.
  [34] 张群芳, 刘芸, 陈国勇, 等. 子宫内膜异位症对冻融胚胎移植的影响 [J]. 检验医学与临床, 2019, 16(12): 1640-1642.
  [35] 胡世佳. 对500例不孕症患者宫腔镜检查临床分析 [J]. 数理医药学杂志, 2019, 32(7): 998-999.
  [36] 路杰, 程秀永, 孙素珂. 辅助生殖技术子代中低出生体质量危险因素研究 [J]. 医药论坛杂志, 2015, 36(5): 8-11.
  [37] 黄淑娟, 王崇兰, 仇雪梅, 等. 辅助生殖技术子代生长发育状况分析 [J]. 中国优生与遗传杂志, 2016, 24(7): 117-119.
  [38]Squires J,Carter A.Developmental monitoring of children conceived by intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization [J]. Fertil Steril, 2003,79(2):453-454.
  [39] Knoester M,Helmerhorst FM,Vandenbroucke JP,et al.Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons [J]. Fertil Steril, 2008,89(5):1133-1146.
  [40] 程娟, 潘天颖, 吴郝娟, 等. 体外受精分娩儿童的神经行为发育指标研究 [J]. 中国测试, 2019, 45(3): 65-68.
  [41] 文娅, 林海燕, 焦雪丹, 等. 体外受精/卵胞质内单精子显微注射-胚胎移植技术出生的学龄期儿童内分泌状况的随访研究 [J]. 生殖与避孕, 2016, 36(3): 185-188.
  [42] 石玉华, 陈子江. 辅助生殖技术子代体格和精神健康 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2018, 34(6): 598-601.
  [43] Fountain C,Zhang Y,Kissin DM,et al.Association between assisted reproductive technology conception and autism in California, 1997-2007 [J]. Am J Public Health, 2015,105(5):963-971 .

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