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糖尿病前期患者胰岛β细胞的胰岛素分泌特征分析

时间:2019-08-27 15:06作者:乐枫
本文导读:这是一篇关于糖尿病前期患者胰岛β细胞的胰岛素分泌特征分析的文章,糖尿病流行病学研究报告显示我国成年人糖尿病患者占10.4% (约9 240万例) , 认为可能是世界上糖尿病患病人数最多的国家[1].

  摘要:目的 研究糖尿病前期 (IGR) 阶段β细胞胰岛素分泌延迟特征及病理生理机制。方法 随机选取符合研究条件的IGR受试者27例及29例2型糖尿病 (T2DM) 患者。进行生化等一般项目评估, 采用标准馒头餐试验, 研究IGR者在空腹、进餐后30、60、120、180 min胰岛素、C肽分泌量及分泌时相等发生的变化, 三酰甘油 (TG) 、总胆固醇 (TC) 等水平。以稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 、胰岛素分泌指数 (HOMA-β) 评估胰岛素抵抗及β细胞功能。结果 74.07%的IGR受试者分泌峰值延迟, 其中13例峰值在餐后60 min, 7例峰值在餐后120 min明显后移。而T2DM组27例受试者出现峰值延迟, 13例峰值在餐后120 min延迟显著, 13例峰值在餐后180 min, 重度延迟;两组差异显著 (P<0.05) .IGR组HOMA-β、空腹及多时段胰岛素分泌量明显高于T2DM组 (P<0.05) ;HOMA-IR明显低于T2DM组 (P<0.05) ;体重指数 (BMI) 、TG、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平明显高于T2DM组 (P<0.05) .结论 IGR期临床特征不仅胰岛素分泌量增多, 更有胰岛素分泌延迟, 后者可能是餐后血糖增高的病理机制, 是临床早期识别筛查T2DM高危人群的重要依据。

  关键词:糖尿病前期; β细胞; 分泌延迟;

  糖尿病流行病学研究报告显示我国成年人糖尿病患者占10.4% (约9 240万例) , 认为可能是世界上糖尿病患病人数最多的国家[1].而糖尿病前期 (IGR) 患病人数高达15.5%, 近1.5亿例[1].远高于糖尿病患者人数, 是2型糖尿病 (T2DM) 的最重要的危险人群及后备军。本研究针对IGR人群, 探讨其胰岛β细胞在胰岛素分泌的量、时间、分泌模式等方面所表现的特征, 进一步认识糖代谢异常逐步进展过程中胰岛β细胞功能缺陷的变化与机制。

糖尿病

  1 对象与方法

  1.1 研究对象

  2017年10月至2018年5月海南医学院第一附属医院老年科门诊及病房及体检中心患者。纳入方法:依纳入时间次序作为研究序号。第一个纳入者为1, 纳入IGR受试者27例, T2DM患者29例。IGR与T2DM的诊断均采用1999年世界卫生组织 (WHO) 糖尿病诊断标准。IGR组:年龄 (54.24±14.24) 岁, 男13例, 女14例, 病程0~15年。T2DM组年龄 (56.37±13.56) 岁, 男14例, 女15例;病程0~20年。入选标准:IGR及T2DM近1个月内均未接受任何促胰岛素分泌剂[磺脲类、列奈类、二肽基肽酶 (DDP) -4抑制剂]及长效胰岛素治疗。排除1型糖尿病;近1个月内无糖尿病相关急性并发症、无心血管、脑血管急性重症疾病事件、无恶性肿瘤疾病;近3个月未使用过糖皮质激素、特殊营养品等影响糖代谢的药物, 受检前12 h停用任何控制血糖及血脂的药物。T2DM组应用短效胰岛素治疗者16例, 使用二甲双胍者、糖苷酶抑制剂者13例。IGR组空腹血糖受损 (IFG) 4例、糖耐量异常 (IGT) 23例均未应用药物控制血糖。受检前1 w内无急性上呼吸道感染及肠道感染等感染性疾病;肝、肾功能正常;未采用妊娠及哺乳期病例。已获海南医学院第一附属医院伦理委员会批准。

  1.2 方法

  1.2.1 一般状态评估

  禁食8 h后, 于清晨空腹, 禁饮水, 采集静脉血检测肝、肾功能全项、总胆固醇 (TC) 、三酰甘油 (TG) 、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 及糖化血红蛋白 (HbA1c) 、空腹血糖 (FPG) 、空腹胰岛素 (FINS) 及空腹C肽 (C-P) .

  1.2.2 β细胞功能评估

  采用标准馒头餐试验。方法:空腹状态下10 min内进食标准馒头1个, 于开始进食时计30、60、120、180 min分别采静脉血检测各时点血糖、胰岛素 (INS) 及C-P.标准馒头餐 :以0.5 kg市场出售的标准面粉 (香满园牌) , 加入酵母粉4 g, 清水200 ml, 混匀, 揉成面团, 静置发酵60 min.以天平秤平均分成5份, 水蒸约20 min.制成含100 g/个标准面粉的馒头。制作单位:海南医学院第一附属医院职工食堂。

  1.2.3 检测方法

  肝、肾功能、TC、TG、HDL-C、LDL-C等采用全自动生化仪 (Beckman CX-7 Biochemical Autoanalyser, Brea, CA, USA) 测定。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定;HbA1c采用高压液相法检测, 各时点INS、C-P采用化学发光法检测。

  1.2.4 胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的评估

  ①胰岛素抵抗的评估采用国际通用的稳态模型评估方法, 即以胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 评估, 计算公式为HOMA-IR= FPG×FINS/22.5.以胰岛素分泌指数 (HOMA-β) , 评估空腹时β细胞分泌功能, 计算公式为HOMA-β=20×FINS/ (FPG-3.5) .②分别对比研究IGR组与T2DM组在空腹、餐后30、60、120、180 min 5个时点胰岛素分泌量的变化、分泌模式的变化。

  1.3 统计学处理

  采用SPSS17.0 统计软件分析, HOMA-IR及HOMA-β为非正态分布的数据, 将其行自然对数转化后呈正态分布数据, 记作HOMA-IR*及HOMA-β*.各时段INS及C-P分泌多为偏态分布, 均以M (Q1, Q3) 表示, 两组间数据的比较采用t检验、χ2检验、秩和检验。

  2 结 果

  2.1 两组一般临床资料对比

  IGR组体重指数 (BMI) 、TG、LDL-C水平显著高于T2DM组, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;两组TC、HDL-C差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表1.

  2.2 胰岛素抵抗及空腹胰岛素分泌功能比较

  IGR组HOMA-IR明显低于T2DM组 (P<0.05) , 提示从IGR到T2DM, 胰岛素抵抗逐渐加重;HOMA-β明显高于T2DM组 (P<0.05) , 说明从IGR到T2DM, 胰岛β细胞基础分泌功能逐渐减退, 见表1.

  表1 两组一般资料及HOMA-IR、HOMA-β水平比较(x??±s)(x?±s)

  2.3 两组各时段INS、C-P分泌量及高峰分泌量的对比

  FINS及空腹C-P有显著差异, IGR组明显高于T2DM组 (P<0.05) .餐后30 min (早时相) 、餐后60 min及高峰时INS、 C-P, IGR组均明显高于T2DM组 (P<0.05) ;餐后120 min两组INS无显著差异 (P>0.05) ;C-P分泌量IGR组与T2DM组有显著差异 (P<0.05) ;餐后180 min (晚时相) INS、C-P, 两组差异无统计学意义 (P>0.05) .见表2.

  表2 两组INS、C-P各时段分泌量及高峰分泌量比较[M (Q1, Q3) ]

  2.4 两组INS、C-P分泌延迟变化对比、高峰分泌时间对比

  IGR组β细胞分泌高峰时间集中在餐后60 min, T2DM组集中在餐后120 min;IGR组早时相 (餐后30 min) 高峰者占25.92%/18.52% (INS/C-P) ;T2DM组早时相高峰者占6.70%/0.00 (INS/C-P) ;IGR组晚时相高峰者 (餐后180 min) 为0.00/0.00 (INS/C-P) , T2DM组晚时相高峰者占17.23%/20.69% (INS/C-P) .提示IGR阶段已出现明显胰岛素分泌延迟及早时相分泌缺损。T2DM的延迟及早时相缺损更加显著, 并分泌高峰继续后移, 出现晚时相高峰。两组高峰分泌时相对比有显著差异 (P<0.05) .见表3.

  表3 两组INS、C-P分泌高峰时相比较[n (%) ] 导出到EXCEL

  3 讨 论

  本研究提示, IGR期β细胞胰岛素及C-P分泌时相及分泌量均发生了异常, 并伴脂代谢异常、肥胖、体重增加等特征。国内外相关研究报道[2]:如Kim等[3]对20~79岁的IGR成年人进行连续随访评估, 通过稳态模型HOMA-IR和HOMA-β对β细胞进行胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的评估, 提示在IGR期存在明显的胰岛素抵抗、胰岛素水平代偿性增高, 且在随访过程中9.4%的受试者胰岛素抵抗加重及胰岛β细胞的分泌功能下降, 进展为T2DM.Kabadi[4]将120例包括正常血糖, IGR、T2DM的受试者, 依BMI分成肥胖和非肥胖两组, 结果两组受试者从正常血糖到IGR、到T2DM胰岛素抵抗逐渐加重, 在IGR阶段血糖及胰岛素分泌已出现异常, 胰岛素代偿性分泌增多[5,6], 随病情进展胰岛素分泌量逐渐减少, 进入T2DM.本研究中IGR组受试者空腹、早时相30 min, 60 min, 及高峰胰岛素分泌量均高于T2DM, 即为此期胰岛素抵抗-T2DM早期病理生理改变所致。

  本课题的一般资料研究显示IGR组BMI、TG、LDL-C水平高于T2DM.脂代谢异常重于T2DM.Kabadi[4]研究也有报告肥胖、体重增加是IGR期胰岛素抵抗的重要体征, 与IGR期胰岛素水平增高相关。有动物实验对其相关机制研究:高脂饮食诱导的肥胖大鼠[7]体重增加、内脏脂肪量、血清游离脂肪酸和肝脏脂质沉积, 降低了肝脏糖原含量和胰岛素敏感性, 出现胰岛素抵抗。并且发现肥胖状态下肝脏肝泛素特异性蛋白酶 (USP) 4、双特异性磷酸酶 (DUSP) 14等蛋白水平变化, 导致TGFβ激活的激酶 (TAK) 1磷酸化增强和胰岛素信号转导受损而致胰岛素抵抗。所以IGR肥胖、高胰岛素血症可能是T2DM早期的重要信号与体征。Kulkarni等[8]对墨西哥裔美国人血浆脂质浓度与T2DM、IGR和胰岛素抵抗的遗传相关性研究提示:在众多脂质类型中TG与T2DM风险、IGR相关, 并具有遗传性。甚至有研究报道[9,10]空腹血浆TG浓度尤其能反映IGR患者的胰岛素抵抗。也有其他实验研究报道[11,12]IGR患者血清C反应蛋白 (CRP) 、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和尿酸水平较高, 并认为与IGR期胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝有相关性。本研究中IGR组BMI及TG、LDL-C水平显著高于T2DM组, 与以上研究结果吻合, 说明脂代谢异常是IGR期重要的临床特征, 因此临床上仅对T2DM高危人群筛查血糖可能会漏掉T2DM早期胰岛素代谢异常人群, 应该对肥胖、高BMI等人群早期筛查β细胞分泌功能, 评价其胰岛素抵抗, 予以早期干预, 降低T2DM患病率。但是本研究中IGR组HOMA-IR明显小于T2DM, 即从IGR到T2DM胰岛素抵抗逐步加重, 但是并未见到T2DM组肥胖、BMI、TG等增加。其原因认为从IGR向T2DM进展过程中, 体重、内脏脂肪量、血清游离脂肪酸和肝脏脂质沉积的增加, 肝脏糖原含量及胰岛素敏感性逐步降低[7], 使胰岛素抵抗的相关机制TAK1磷酸化、胰岛素信号转导受损等逐步加重, 导致血糖升高。另一方面内脏脂肪的增加使巨噬细胞迁移抑制因子表达增多[13], 加剧胰岛慢性炎症反应;也有报道线粒体功能紊乱[14], 线粒体活性氧自由基生成与清除平衡被打乱, 氧化能力下降;葡萄糖转运体表达减少, 葡萄糖氧化能力减弱等病理改变, 加剧β凋亡, 影响β细胞功能, 使胰岛素分泌量逐步减少。因此胰岛素促进糖的利用、脂肪的合成的能力减弱, 体重下降。所以临床见到伴随T2DM进展, 胰岛素分泌量越来越少, 但肥胖也少, 甚至消瘦, BMI、TG等降低。

  IGR期β细胞分泌时相的变化是本研究的重点, 结果提示在IGR阶段β细胞早时相分泌已经受损, 峰值后移, 这是IGR阶段, 糖耐量减低、餐后血糖增高的重要因素[15].Iwahashi等[15]的研究发现在正常糖耐量者 (NGT) 及IGT者中均出现胰岛素浓度峰值时间后移, NGT出现在60 min, IGT者峰值出现在120 min.Takahashi等[16,17]的研究报告无论NGT及IGT出现胰岛素分泌延迟其患糖尿病的风险将更高, 并提出胰岛素分泌模式可作为T2DM的预测。本研究IGR与T2DM对比, 可见糖代谢异常进展, 胰岛素分泌逐渐延迟, 这也说明餐后血糖增高不仅有胰岛素量的不足, 更有胰岛素峰值延迟的因素。所以在IGT甚至NGT阶段给予胰岛素分泌功能的早期评估, 可以筛查更早期的T2DM, 进而早期干预, 降低T2DM患病率。

  目前以上相关研究国内外数据尙不多, β细胞分泌延迟机制的研究报道更少。Kimura等[18]报道在具有非糖尿病并发晚期较重纤维化的非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 受试者中胰岛素浓度峰值延迟至120 min, 说明胰岛素分泌的延迟与脂肪肝有关, 也有报道在IGR阶段与肥胖有关[19,20].本研究结果显示, 人体在IGT阶段β细胞功能已经发生确切的T2DM的病理生理改变, 不仅表现在INS分泌量的变化, 更出现INS分泌模式的缺陷, 使机体糖、脂代谢发生变化, 表现血糖开始升高、脂质代谢异常, 肥胖、体重增加等。因此应早期评价胰岛β细胞功能, 可筛查出更早期的T2DM.

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