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脑损伤后垂体功能障碍研究成果综述

时间:2018-11-05 16:43作者:玲佩
本文导读:这是一篇关于脑损伤后垂体功能障碍研究成果综述的文章,获得性脑损伤 (创伤性脑外伤、脑出血、脑梗死等) 具有发病率高、致残率和病死率高的特点。神经内分泌功能障碍是获得性脑损伤常见的并发症之一。然而脑损伤后患者的临床管理中, 垂体功能的评测常常被忽视。现对脑损伤

  获得性脑损伤 (创伤性脑外伤、脑出血、脑梗死等) 具有发病率高、致残率和病死率高的特点。神经内分泌功能障碍是获得性脑损伤常见的并发症之一。然而脑损伤后患者的临床管理中, 垂体功能的评测常常被忽视。现对脑损伤后垂体功能障碍的研究进展作一综述。

 

  1 流行病学

  研究表明创伤性脑损伤幸存者中垂体激素缺乏者并不罕见。在儿童和青少年群体中, Norwood等[1]对32例8~21岁的脑外伤后患者进行了垂体生长激素分泌功能的评估, 结果发现16%的患者有生长激素缺乏 (growth hormone deficiency, GHD) ;并且与生长激素正常组相比, 生长激素缺乏患者出现了受伤以后的体重增加和身体质量指数 (BMI) 增高。Personnier等[2]在一项针对87例脑外伤儿童及青少年患者为期1年的前瞻性纵向研究中发现, 15例患者存在生长激素缺乏, 其中5例诊断为重度生长激素缺乏, 2例患者中枢性甲状腺功能减退, 1例患者促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 缺乏;在该组患者中, 8%的患者存在垂体功能障碍。

  在成人群体中, 脑损伤后垂体功能障碍的发病率有极大的差异;无论从单轴垂体功能障碍到多轴垂体功能障碍, 甚至全垂体功能障碍, 获得性脑损伤后垂体功能障碍的发病率介于15%~90%之间[3,4,5,6]。一项纳入1015例脑损伤后幸存患者的meta分析报道, 脑外伤后垂体功能障碍的发病率为27.5%, 轻度、中度和重度脑损伤后垂体功能障碍患者的发生率, 分别为16.8%、10.9%和35.3%[7]。然而另一项研究发现, 随访1年和5年的脑损伤后垂体功能障碍发病率仅有0.4%和2%[8]。各大研究中心对脑损伤后垂体功能障碍的发生率报道不一, 主要与研究方案设计、患者纳入及排除标准、入院评估时间、病因类型、损伤严重程度、垂体功能障碍诊断标准和激素检测技术水平不统一等因素相关[9]。

  2 病理机制

  脑损伤后垂体功能障碍的病理生理机制尚未完全明确, 目前对获得性脑损伤后垂体功能障碍的机制有多种解释。 (1) 与垂体的血管解剖和血液供应有关[10,11]。腺垂体和神经垂体的血液供应主要来源于颈内动脉, 垂体长门脉血管主要起源于颈内动脉和蝶鞍膜上的Willis环分支, 经过垂体柄的门脉系统, 提供了腺前叶70%~90%的血液供应, 尤其是生长激素细胞和性激素细胞集中的区域。垂体短门脉血管主要来源于海绵窦内的颈内动脉和垂体下动脉的分支, 供应腺垂体前叶的促皮质激素细胞和促甲状腺激素细胞。但由于垂体长门脉血管处于垂体柄和蝶鞍膜的游离缘之间, 更容易受到颅内损伤的影响而受到挤压, 包括剪切力、颅高压、脑水肿、脑中线移位等, 引起垂体前叶坏死, 所以生长激素细胞和性激素细胞更容易受到伤害。 (2) 与原发性脑损伤及二重损伤有关。颅底骨折、旋转力和剪切力等机械性伤害直接损伤腺垂体、漏斗管或者下丘脑, 阻断下丘脑与垂体、皮层等结构的神经传导通路以及丘脑各核团之间的突触联系[11]。在创伤性脑损伤实验模型中, 脑室膜细胞的屏障特性由于细胞间的紧密连接中断而受到损害, 引起第三脑室边缘通透性的改变, 进一步阻碍下丘脑与垂体间的联系[12]。另外获得性脑损伤所继发的脑水肿、缺氧、缺血、颅内压增高等二重损伤也会导致垂体或下丘脑各核团的坏死和联系中断[13,14], 但这些假说主要是针对致命性脑外伤患者提出的, 是否也适用于解释非致命性脑损伤幸存者的慢性垂体功能低下仍然不清楚。有研究指出慢性垂体功能减退与急性的缺血缺氧和颅高压等并无明显相关性[10]。 (3) 急性期垂体功能障碍与疾病应激和镇静药物应用相关。各种来自机体内外的应激源可引起机体全身的非特异性反应, 尤其是下丘脑-垂体-肾上腺轴的兴奋激活以及多种神经递质、细胞因子的变化。多项研究证实严重疾病的应激反应会对所有垂体激素轴的急性功能产生深远的影响, 如重症患者急性期通常出现低三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和皮质醇及促皮质激素水平的波动, 男性患者出现血清睾酮的下降[15,16]。但对于这些激素水平改变是否是创伤后的适应性变化仍然不清楚[10]。有研究指出依托咪酯和麻醉镇静药物的代谢会影响垂体功能, 依托咪酯能够抑制皮质醇的合成或释放, 丙泊酚、戊巴比妥等麻醉药物同样与脑外伤后急性肾上腺皮质功能不全有关[17,18]。 (4) 最近研究发现, 脑损伤后垂体功能障碍与自身免疫机制和遗传易感性也有相关性。Tanriverdi等[13,19]研究发现, 在脑外伤后垂体功能障碍患者中能够持续检测出抗垂体抗体 (anti pituitary antibody, APA) 和抗下丘脑抗体 (anti hypothalamic antibody, AHA) 两种抗体, 甚至随访5年后仍然能在被确诊为垂体功能障碍的患者中发现。Schneider等[20]研究也发现, 脑外伤后患者垂体功能障碍的发生率与抗垂体抗体的抗体滴度有一定相关性。载脂蛋白E (apolipoprotein E, Apo E) 是神经系统内一种与脂质运输和代谢有关的关键蛋白, 是下丘脑-垂体区域中最常见蛋白质中的一种, 对神经修复可能有重要作用[21]。Tanriverdi等[22]提出Apo E基因多态性与脑外伤诱发的垂体功能障碍的发生有关, Apo E3/E3基因型可降低脑外伤后垂体功能障碍的风险。转录因子基因 (如HESX1、PROP1、POUF1、LHX3、LHX4、PITX1、OTX2、SOX2和SOX3) 与先天性垂体功能减退有关[23], 但脑损伤是否会影响这些基因的表达而引起获得性垂体功能障碍, 目前尚没有相关研究报道。

  3 垂体功能障碍与认知功能及预后的关系

  垂体功能与脑损伤患者的生活质量、心理功能、认知功能等紧密相关。其中, 生长激素缺乏对预后的影响最大。Bondanelli等[24]研究显示, 生长激素分泌峰值是影响预后的独立因子。垂体功能障碍的脑损伤患者的生活质量量表评分明显比垂体功能正常的患者更差, 更多表现为焦虑、疲劳、抑郁、社会孤立感等[25]。创伤性脑损伤后出现的睡眠障碍不可忽视, 其更会加重以上症状, 严重影响患者生存质量。但也有个别研究指出垂体功能障碍与脑外伤患者生活质量无关[26]。Zihl等[25]发现, 垂体功能障碍影响脑损伤后患者的认知功能, 尤其是注意力、记忆力和执行力。如果不考虑疾病的严重性, 生长激素缺乏与慢性认知功能障碍有密切关系, 表现在注意力、口语记忆等方面;可能的原因与内分泌环境紊乱影响患者调节心理过程有关, 导致认知的执行元件受损, 其次是信息获取、注意力和记忆受损。Maric等[27]初步研究显示, 生长激素替代治疗6个月后患者的言语和视觉记忆得到改善, 抑郁和焦虑等症状也得到减轻。Webb等[28]研究显示, 生长激素替代治疗后患者的整体反应速度较前改善, 原因可能与胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 及胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (IGFBP-3) 影响大脑结构的发育, 并进一步影响神经纤维连接有关。也有研究指出甲状腺功能与情绪和行为功能相关, 生长激素替代治疗能够影响甲状腺激素的代谢, 促进甲状腺素 (T4) 转化为T3, T3的增加能够增强三环类抗抑郁药的作用, 改善患者的焦虑状态[29]。

  4 脑损伤后神经内分泌与意识障碍的关系

  垂体功能障碍是脑损伤的重要并发症之一, 有研究表明脑损伤越严重, 神经内分泌障碍的发生率越高[30]。然而目前研究主要集中于脑损伤后意识恢复的患者;对于脑损伤后慢性意识障碍患者的垂体功能障碍的发生率及其对意识障碍恢复的影响尚未有进一步的研究。Sannita等指出, 意识障碍患者的反应能力 (如视觉追踪) 及变异性与瞬时功能或内环境稳定需要的神经或非神经的生物参数有关[31], 包括代谢 (如葡萄糖) 、激素 (甲状腺素, 性激素, 皮质激素) 和神经激素作用等。Pagani等[32]提出, 内分泌和代谢紊乱在慢性意识障碍患者中占比约9.6%, 是影响植物状态和微意识状态患者死亡率的重要危险因素;然而该研究未进一步评估垂体功能。有关意识障碍患者垂体功能障碍的发生率, 以及其对认知功能和预后的影响还需要进一步的研究。

  5 诊疗处理综合措施

  5.1 垂体功能障碍的预测因素

  为了在日常临床实践中获得最佳管理, 辨别脑损伤后诱发垂体功能障碍的潜在危险因素显得十分重要。然而, 目前尚没有足够证据去确定精确的预测因素, 并且不同研究之间存在争议。基于当前的文献资料, Tanriverdi等[6]总结出以下可能预测因素: (1) 脑损伤的严重程度; (2) 头颅影像学改变 (CT或MRI示颅骨骨折、弥漫性大脑损伤、颅内血肿形成等) ; (3) 年龄; (4) ICU住院时间及昏迷持续时间; (5) 高颅内压; (6) 抗下丘脑抗体和抗垂体抗体出现。

  此外, Bharosay等[33]提出血清神经特异性烯醇化酶 (neuron-specific enolase, NSE) 对评估脑损伤严重程度及早期神经功能恢复具有很高的预测价值。因此, NSE可用于预测脑损伤后垂体功能障碍的预后。Taheri等[34]研究发现, 脑垂体功能障碍与循环中的mi RNAs表达方式改变有关, 循环中的mi RNAs可作为潜在的生物标志物用于预测脑外伤诱发垂体功能障碍的发生。但目前对于mi RNAs的认识尚不足, 仍需要更进一步的研究。近年来也有学者研究发现, 垂体磁共振ADC序列可作为有效的指标去预估脑外伤后患者的垂体功能[35]。

  5.2 筛查策略

  垂体功能障碍是脑损伤的一个重要并发症, 但对所有脑损伤患者进行激素筛查是不具备成本效益的, 并且会导致医疗资源不必要的浪费。因此, 目前面临重要的挑战是制定出合适的筛查策略, 即哪种患者需要进行激素筛查?不同阶段激素筛查的项目是什么?何时需要重新评估垂体功能?这一系列问题的解决仍然没有形成共识。Estes等[36]认为, 脑外伤的严重程度是脑垂体功能减退进展的一个重要危险因素, 因此对中度到重度脑外伤患者应评估全垂体功能;而对轻型脑外伤患者, 若出现脑垂体功能障碍的症状, 如头晕、乏力、尿崩症、情绪抑郁、焦虑、认知功能减退等, 则需要评估垂体前叶及后叶功能;若患者尚未出现以上症状, 临床观察即可。Fernandez-Rodriguez等[3]也建议根据脑外伤的严重程度进行筛查, 复杂型轻型脑外伤患者才应进行垂体功能评估。复杂型脑外伤应符合以下条件: (1) 住院时间需24 h以上; (2) 需要ICU监护或外科手术干预; (3) 头颅CT或MRI检查提示有解剖异常; (4) 脑外伤后最初2周内出现ACTH缺乏或尿崩症; (5) 抗下丘脑抗体和抗垂体抗体存在。但有前瞻性研究证实, 卵泡刺激素 (FSH) /促黄体生成素 (LH) 、生长激素、TSH等激素的改变是暂时性的, 并且在脑损伤后3~12个月可恢复正常[37], 所以目前普遍认可的是根据受伤时间进行有选择性的激素筛查[9,38]。对于脑损伤后急性期1~7 d患者, 应该对危及生命的皮质醇、尿渗透压以及血清钠浓度进行筛查, 以排除肾上腺危象和尿崩症;对于脑损伤后3~6个月的患者, 应全面评估ACTH、TSH、LH/FSH以及垂体后叶功能, 并且开始考虑评估生长激素是否缺乏, ACTH缺乏和生长激素缺乏需行兴奋试验才能明确诊断。对于脑损伤后1年及以上的患者, 应该评估全垂体功能。综上所述, 脑损伤后神经康复期患者进行常规激素筛查的策略, 需要综合考虑受伤时间、疾病严重程度等因素而定[39]。

  5.3 激素替代治疗

  有前瞻性研究显示, 激素替代治疗对认知功能和预后有改善作用[40,41]。Estes等[36]建议根据病程给予激素替代治疗: (1) 脑损伤急性期 (病程<3个月) 患者, 应该重点关注ACTH缺乏以及盐失衡, 并给予糖皮质激素和去氨加压素替代治疗; (2) 脑损伤后恢复期 (3个月~1年) 的患者, 应重点关注全垂体功能, 并先后给予糖皮质激素和甲状腺激素替代治疗; (3) 脑损伤后慢性期 (病程>1年) 患者, 应重新评估全垂体功能, 并开始给予生长激素和性腺激素替代治疗或维持其他激素轴替代治疗。美国内分泌学会建议成人激素替代生理剂量为:氢化可的松15~20 mg/d或醋酸泼尼松 (强的松) 2.5~5 mg/d;左甲状腺素1.6μg/kg/d;性激素应根据患者的病情个体化选择用药, 绝经后应停止替代治疗;生长激素起始剂量:<60岁0.2~0.4 mg/d;>60岁0.1~0.2 mg/d;6周后增加0.1~0.2 mg/d[41]。但激素替代治疗方案在国内尚无统一参考标准, 究竟该如何替代治疗, 替代治疗程度, 替代治疗时机等均尚不能明确, 还需要更深入的研究。

  5.4 加强对脑损伤后垂体功能障碍的认识

  尽管近年来关于脑损伤相关的垂体功能障碍的研究资料较以前有明显增加, 但由于临床医生重视程度不够, 仍有大部分患者没有明确诊断。为此提出以下建议[42,43]: (1) 神经科、内分泌科以及康复科医生建立积极的合作关系, 成立多学科协作组, 组织联合学习讨论促进学科间的交流及信息共享; (2) 积极开展脑损伤后垂体功能障碍的继续教育项目, 提高神经科以及康复科医生的相关知识储备; (3) 形成共识, 清晰地定义脑损伤后垂体功能障碍的高危人群; (4) 及时更新和学习脑损伤后垂体功能障碍的研究进展, 并将理论实践于临床。

  6 总结与展望

  综上所述, 脑损伤已成为影响全球的公共健康问题, 由于过去临床对脑损伤后垂体功能障碍未能充分认识, 以及其隐匿的临床表现, 以至于低估了脑损伤后垂体功能障碍的发生率。然而, 随着对此的不断研究, 脑损伤后垂体功能障碍已逐渐被大多数学者认知。虽然脑损伤后垂体功能障碍的发生率各中心报道不一, 以及病理机制尚未明确, 但已引起临床的充分重视, 并将神经内分泌评估纳入临床管理中。当前尚没有足够的循证医学证据明确关于脑损伤垂体功能障碍的预测因素、激素筛查策略、激素替代治疗剂量及疗程、临床随访等一系列问题。并且目前的临床研主要究集中于意识清醒的患者, 而对脑损伤后慢性意识障碍的患者尚没有相关研究报道。故脑损伤后神经内分泌障碍与意识恢复之间的关系, 仍需内分泌科、神经科、康复科等多学科配合开展大样本、多中心、前瞻性的研究去探讨。

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