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聚合物胶束递药系统在逆转肿瘤MDR现象中的过程和机制

时间:2018-04-09 10:35作者:梦洁
本文导读:这是一篇关于聚合物胶束递药系统在逆转肿瘤MDR现象中的过程和机制的文章,肿瘤MDR现象是药物化疗需要解决的最关键问题, 而肿瘤MDR的产生机制复杂多样, 因此解决肿瘤MDR的关键还在于全面深入地研究和阐明MDR产生的机制, 寻求从根本上逆转MDR的策略.

  摘要:聚合物胶束是近年来抗肿瘤药物递药系统研究中发展较快的一种新型递药载体, 可显着提高药物抗肿瘤效果, 尤其在逆转肿瘤多药耐药现象方面表现出极大的潜在价值.本文主要综述了聚合物胶束递药系统抑制肿瘤多药耐药现象的过程和机制, 总结了该领域研究的最新进展, 以期为聚合物胶束递药系统今后在该领域的研究提供参考.

  关键词:药物递送系统; 聚合物胶束; 肿瘤; 逆转多药耐药, 机制;

  目前, 化疗仍是中晚期癌症治疗的主要手段, 但是在该过程中肿瘤细胞容易产生多药耐药 (multidrug resistance, MDR) 现象, 而导致治疗失败[1].MDR是肿瘤细胞对一种化疗药物产生抗药性的同时, 对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药亦产生交叉耐药性的现象[2], 是肿瘤细胞防御化疗药物攻击的自我保护机制, 严重限制了药物的临床治疗.人们通过对MDR的深入研究, 发现其机制主要包括ABC膜转运蛋白过表达、酶异常、凋亡基因异常以及细胞内p H值下降等四大类[3].

  纳米递药系统 (Nano-drug delivery system, NDDS) 作为一种逆转MDR现象的新策略, 在逆转MDR现象方面显示出优良的效果.聚合物胶束递药系统作为NDDS的一种新型递药载体, 具有药物控释、药物靶向以及显着提高药物生物利用度等特性, 且配合使用不同的聚合物材料能够针对MDR的不同机制显着提高药物在肿瘤细胞的蓄积, 从而达到逆转MDR现象的作用, 是近年来逆转MDR现象的研究热点之一[4].因此, 本文从发生MDR的四大机制方面, 归纳和介绍了聚合物胶束递药系统在逆转肿瘤MDR现象的过程和机制, 旨在为在该领域的研究提供参考与借鉴.

  1. 聚合物胶束逆转ABC膜转运蛋白介导的肿瘤MDR现象

  ABC (adenosinetriphosphate-binding cassette, ABC) 膜转运蛋白过表达是引起肿瘤MDR的经典途径, 其中P-糖蛋白 (MDR1/P-gp) 、多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance-associated proteins, MRPs) 及乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP) 过度表达导致的药物外排最为主要[5].

  1.1 聚合物胶束逆转P-gp介导的肿瘤MDR现象

  P-gp是由MDR1编码的一种ATP依赖性的跨膜蛋白, 具有细胞膜离子泵样作用, 依赖ATP水解供给的能量将进入细胞内的药物泵出细胞.因此, 肿瘤细胞表面P-gp过表达会导致药物外排增加, 使药物在细胞内的蓄积减少, 从而减弱药物的细胞毒作用, 导致肿瘤MDR现象的发生[6].因此, 理论上通过抑制P-gp的表达可以有效的提高药物在肿瘤细胞的积累.有研究表明, 由两亲性嵌段聚合物表面活性剂, 如聚乙二醇维生素E琥珀酸酯 (TPGS) 、Pluronic、聚酯等载体材料制备的聚合物胶束, 可造成细胞膜亲脂性环境被破坏, 使P-gp的二级结构与三级结构发生可逆变化而丧失功能[7], 从而逆转肿瘤MDR现象.

  1.1.1 TPGS类聚合物胶束逆转P-gp介导的肿瘤MDR现象

  TPGS是聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的简称, 是亲水性的聚乙二醇为外壳、疏水性的维生素E琥珀酸酯为内核的二嵌段共聚物, 具有良好的两亲性和生物相容性, 被FDA收录为安全药用材料, 广泛应用于药物递送系统, 在逆转P-gp引起的肿瘤MDR方面取得了很大进展.Qiu等[8]分别以透明质酸-聚组氨酸 (HA-PHis) 、TPGS2k和HA-PHis混合物 (TPGS2k/HPH) 2种材料为载体制备多柔比星 (doxorubicin, DOX) 胶束, 并分别考察了对人乳腺癌耐药细胞MCF-7 (MCF-7/ADR) 和人乳腺癌细胞MCF-7的毒性, 结果显示2种胶束的抗癌效果均高于DOX原液, 且TPGS2k/HPH胶束递药系统对MCF-7/ADR细胞和MCF-7细胞显示更高的细胞毒性.采用MCF-7/ADR细胞为细胞模型进行逆转MDR作用研究发现, TPGS2k/HPH胶束组罗丹明-123 (Rh123, P-gp的底物) 在MCF-7/ADR细胞的蓄积量高于HPH胶束组和Rh123溶液对照组, 表明混合胶束中的TPGS2k在抑制P-gp活性中起了重要作用.Fan等[9]以聚乙二醇-聚乳酸和TPGS混合物制备了载紫杉醇胶束 (PEG-PLA-TPGS/PTX) , 体外细胞实验表明PEG-PLA-TPGS/PTX胶束系统对耐药人口腔上皮细胞癌细胞 (KBv) 的细胞毒性要明显高于PEG-PLA/PTX (Genexol-PM) .Jin[10]等的体外实验证明TPGS能显着提高DOX胶束递药系统对非小细胞肺癌耐药细胞 (H460/Tax R) 的毒性, 其作用机理是DSPE-PEG/TPGS胶束系统显着降低了H460/Tax R细胞P-gp的表达水平.

  1.1.2 Pluronic类聚合物胶束逆转P-gp介导的肿瘤MDR现象

  Pluronic是由聚氧乙烯 (PEO) 、聚氧丙烯 (PPO) 组成的两亲性非离子型三嵌段共聚物, 能够通过疏水作用将难溶性药物包裹于疏水性内核中.早期研究发现Pluronic类使化疗增敏的一个重要机制是引起ATP耗竭并抑制ATP酶的活性[11,12], 因此, Pluronic类胶束递药系统逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药的作用机制是降低癌细胞内的ATP水平, 从而抑制P-gp对药物的外排作用.

  SP1049C是以Pluronics L61和F127为载体材料的多柔比星 (doxorubicin, DOX) P-gp靶向胶束制剂, 已作为克服肿瘤多药耐药制剂进入临床试验[13], 在Ⅰ期临床试验中观察到SP1049C对晚期耐药性实体瘤具有显着疗效.Ⅱ期临床试验研究证明SP1049C对食管腺癌和胃食管结点癌的患者显示出相当可观的抗癌作用[14].SP1049C有望成为FDA批准的第一个化疗药物的聚合物胶束制剂.Zhang等[15]分别用P123、F127和叶酸修饰的F127 (FA-F127) 3种材料为载体制备紫杉醇 (paclitaxel, PTX) 混合胶束, 并考察了对耐药KBv细胞的细胞毒性, 结果显示P123-F127/PTX和P123-F127-FA/PTX的抗癌效果均高于Taxol, 并且叶酸修饰的P123-F127胶束对耐药癌细胞的细胞毒性要高于未修饰的P123-F127胶束.Wu[16]等分别以Solutol HS15/F127 (SF) 、叶酸修饰的Solutol HS15/F127 (FSF) 制备了载多烯紫杉醇混合胶束 (SF-DTX, FSF-DTX) , 细胞毒性及细胞摄取实验结果显示, 两种胶束系统均能在一定程度上逆转肿瘤MDR现象且耐药KBv细胞对FSF-DTX的摄取量要显着高于SF-DTX.Zhang和Wu的研究成果表明靶向配体修饰的Pluronic类胶束能将配体的主动靶向作用与Pluronic逆转MDR作用相联合, 显着增强抗肿瘤药物对耐药细胞的毒性.

  此外, Pluronic类胶束还能作用于能量依赖型转运蛋白MRPs、BCRP介导的肿瘤MDR现象以及促进药物诱导的细胞凋亡, 在逆转肿瘤MDR方面占有重要的地位.

  1.1.3 聚酯类聚合物胶束逆转P-gp介导的肿瘤MDR现象

  聚酯类材料具有生物相容性好、可降解等特点, 以聚酯类为载体的聚合物胶束, 能在一定程度上改善药物的溶解性和稳定性, 提高靶向作用, 促进抗肿瘤药物的治疗效果, 具有潜在的逆转肿瘤MDR现象的作用[17].二十一世纪初, Zastre[18]等以甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物 (m PEG-PCL) 为聚合物胶束载体, 以P-gp表达丰富的Caco-2细胞为细胞模型进行了研究, 结果显示该共聚物胶束体系可提高P-gp的底物罗丹明-123 (Rh-123) 在Caco-2细胞中的蓄积.Xiao等[19]的研究发现, 聚乳酸 (PLA) 与聚乙二醇形成的胶束体系能显着提高紫杉醇对卵巢癌细胞 (A2780/T) 的毒性, Rh-123在A2780/T细胞的蓄积高于空白对照组, 同时, P-gp ATP酶的活性分析实验表明, 与空白对照组相比PEG-PLA胶束能显着降低P-gp ATP酶的活性.

  1.2 聚合物胶束逆转BCRP介导的肿瘤MDR现象

  BCRP是继P-gp、MPRs之后从乳腺癌耐药细胞株 (drugresistant breast cancer cell) MCF/Adr Vp细胞株中发现的, 作为ABC转运膜蛋白家族的一员, BCRP对底物的外排机制与P-gp类似, 都是利用ATP水解提供的能量, 将底物从肿瘤细胞内转运至细胞外, BCRP的底物包括米托蒽醌 (mitoxantrone) 、甲氨蝶呤 (methotrexate) 、喜树碱衍生物拓扑替康 (topotecan) 、伊立替康 (irinotecan) 以及SN-38 (伊立替康活性代谢产物) 等[20].伊立替康适用于晚期大肠癌患者的治疗, 但是因为肠毒性和BCRP导致的多药耐药性严重限制了其在临床的应用, Guo[21]等采用具有BCRP抑制作用的高分子嵌段共聚物聚 (环氧乙烷) -聚 (环氧丙烷) -聚 (环氧乙烷) (PEO20-PPO70-PEO20) 为载体材料, 制备了盐酸伊立替康 (CPT-11) 胶束, 采用BCRP过表达的马丁达比犬肾上皮细胞系MDCKII-BCRP单层细胞模型对其进行了考察, 细胞摄取实验显示, CPT-11胶束在MDCKII-BCRP细胞中的蓄积显着高于游离CPT-11溶液, 也就是说, PEO-PPO-PEO胶束系统具有抑制BCRP的功能, 从而减少BCRP介导的CPT-11的外排.大鼠体内实验表明, 注射给药后, 与CPT-11溶液相比胶束能显着减少药物胆汁排泄、肠毒性, 而且抗肿瘤活性也相应提高.Chen[22]等制备的载甲氨蝶呤 (MTX) P105/F127混合胶束 (PF-MTX) 长循环、靶向给药系统, 使PF-MTX在MDR肿瘤细胞的蓄积量显着高于MTX溶液, 对荷H-460肿瘤的药效显着高于MTX溶液, 说明PF胶束给药系统在体内外均克服了肿瘤的MDR, 但目前对于BCRP的分子转运机制与耐药机制尚不完全明白.

  2. 聚合物胶束逆转酶异常介导的肿瘤MDR现象

  酶是药物代谢的关键因素, 代谢酶的异常导致细胞内环境的改变从而降低药物疗效也是引起肿瘤多药耐药的重要原因[23], 主要包括:谷胱甘肽-S-转移酶 (GST) 对化疗药物代谢解毒能力的增加;DNA拓扑异构酶Ⅱ (topoisomeraseⅡ, TopeⅡ) 的表达水平下降等.

  2.1 聚合物胶束逆转GST介导的肿瘤MDR现象

  GST是由多种同工酶组成的超家族酶, 研究发现:肿瘤MDR的发生与细胞内GST的升高有密切联系, 尤其是酸性谷胱甘肽-S-转移酶 (GST-π) 的表达量与肿瘤细胞的耐药程度呈正比[24].GST引起肿瘤MDR的其中一种机制是催化谷胱甘肽 (GSH) 与各种化疗药物的结合, 增加药物的水溶性从而加速药物的排泄, 降低细胞内的药物浓度, 因此, 可以通过清除体内GSH来抑制GST的活性.二硫键在人体内正常存在, 在稳固蛋白质结构中作用重大, 且可被体内的还原型GSH还原为巯基.体液和正常细胞外的GSH含量约为2-20μmol/L, 不足以还原二硫键;癌细胞内的GSH含量较高, 约为2-10mmol/L, 可以还原二硫键;癌细胞因为经常发生多种遗传改变, 其细胞中GSH的浓度比正常细胞至少高4倍[25].Teo[26]等采用GSH敏感的二硫键制备了氧化还原敏感的载多柔比星胶束体系, 该胶束体系对异种移植乳腺癌细胞BT-474的裸鼠显示极好的抗癌作用并且不产生诱导毒性, 体外作用机制研究发现当引入GSH时多柔比星的释放加快.Wu[27]等制备的载多柔比星氧化还原敏感核交联聚合物胶束, 以含二硫键的3, 30-二硫代二丙酸 (DPA) 修饰聚乙二醇化淀粉 (mP EG-St-) 得到聚合物mP EG-St-DPA, 体外释放研究揭示, 载药胶束在GSH存在的情况下多柔比星的释放显着增强, 对He La细胞 (人宫颈癌细胞) 增殖具有很好的抑制作用.

  以氧化还原为基础的聚合物胶束递药系统通过氧化还原敏感的二硫键连接药物, 二硫键与高浓度GSH发生氧化还原反应, 降低癌细胞内GSH的水平, 抑制GST的活性, 从而降低细胞内GST对药物的外排作用, 在逆转肿瘤MDR方面具有十分重要的研究价值.

  2.2 聚合物胶束逆转TopeⅡ介导的肿瘤MDR现象

  DNA拓扑异构酶Ⅱ (DNA topoisomeraseⅡ, To PoⅡ) 是活细胞不可缺少的核酶, 参与了DNA复制、转录、修复和重组等多个生物学过程, 其主要作用是调控DNA的拓扑状态, 其介导的MDR机制是降低耐药细胞酶转录水平和活性及胞内药物浓度[28].

  多柔比星 (DOX) 是一种抑制癌细胞DNA合成的抗肿瘤药物, 具有强烈的细胞毒性作用, 属于To PoⅡ抑制剂的DNA嵌入剂, 因为低水溶性、体内半衰期短、心脏毒性等副作用, 严重限制了其在临床上的使用.Adeel[29]等制备了载DOX的叶酸接枝的P407/TPGS混合胶束给药系统, 降低了对正常细胞的毒性, 提高了DOX的细胞摄取, 减少了药物外排.在对人卵巢癌细胞SKOV3和人卵巢癌耐药细胞SKOV3/DDP的研究中发现, 与游离DOX相比, 胶束给药系统增强了DOX与DNA的结合, 增强了体外细胞毒性.

  依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药, 作用于DNA To PoⅡ, 其上市制剂因易形成微细沉淀、局部刺激较强、水溶液稳定差等问题, 限制了其在临床上的广泛使用[30].Jaleh[31]等用叶酸接枝的葡聚糖硬脂酸酯共聚物制备了依托泊苷聚合物胶束, 实验结果显示, 该载药胶束系统的IC50增加了20倍, 其细胞毒性显着高于游离依托泊苷溶液.

  3. 聚合物胶束逆转凋亡基因介导的肿瘤MDR现象

  细胞凋亡是一种由特定基因控制的自主的程序性死亡, 许多抗肿瘤药物可通过诱导细胞凋亡实现杀伤肿瘤细胞的目的, 凋亡途径出现缺失或者抗凋亡程序增强是引起肿瘤多药耐药的机制之一, 如抑癌基因p53的突变或缺失、癌基因Bcl-2的过度表达、核因子-k B (NF-k B) 的激活等都可以导致化疗药物药效减低, 进而形成多药耐药[32].因此, 通过上调MDR细胞内相关凋亡基因和下调抗凋亡基因的表达, 促进药物诱导的细胞凋亡, 是聚合物胶束递药系统逆转基因异常引起的肿瘤MDR现象的有效途径.

  研究证明Pluronic嵌段共聚物能改变药物介导的细胞凋亡, 增加多药耐药细胞的敏感性, chen[33]等分别对人脐静脉内皮细胞和耐药KBv细胞给予共载多柔比星和紫杉醇的c (RGDy K) 修饰的F127/P105胶束 (c (RGDy K) -FP-DP) 、F127/P105胶束 (FP-DP) 、载紫杉醇F127/P105胶束 (c (RGDy K) -FP) 及联合多柔比星和紫杉醇溶液 (DOX+PTX) , 结果证明, c (RGDy K) -FP-DP能显着抑制人脐静脉内皮细胞的管状形成, 并促进了耐药KBv细胞的细胞凋亡活性.此外, 与其他对照组相比, c (RGDf K) -FB-DP穿过血肿瘤屏障后对KBv肿瘤球体的生长抑制功效显着增加.Wang[34]等采用甲氧基聚乙二醇-b- (聚乳酸-co-聚 (b-氨基酯) ) 聚合物, 制备了紫杉醇 (PTX) 聚合物胶束 (PTX-M) , PTX-M显着性的下调癌基因Bcl-2在白血病癌细胞K562中的表达, 细胞摄取、细胞毒性及诱导细胞凋亡能力显着提高.Wang[35]等对人肺癌A549给予以聚乙二醇-聚己内酯共聚物为载体制备的紫杉醇载药胶束 (m PEG-PCL-PTX) 后, 细胞的抗凋亡Bcl-2基因和蛋白表达下调, 同时凋亡基因Caspase-3和Bax的表达上调.

  4. 聚合物胶束逆转细胞内p H降低介导的肿瘤MDR现象

  研究发现正常组织细胞外间质和血液的p H维持在7.4, 细胞内p H为7.2;发生病变的肿瘤组织微环境发生改变, 实体瘤细胞外间质p H (p HE) 在5.7~7.8, 肿瘤细胞内早期内涵体p H (p Hen) 在6.0左右, 有的甚至低于5.4, 晚期内涵体p H一般在5.0左右;溶酶体p H (p Hly) 更低, 在4.0~5.0[36].针对肿瘤组织p H的改变, 通过使用具有p H敏感性的胶束材料或对胶束进行表面修饰使其具有靶向性等, 能较好逆转多药耐药[37].

  聚氨基酸类具有较好的生物相容性和降解性, 尤其是具有羧基和氨基等活性基团的聚组氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸和聚天冬氨酸是制备p H敏感胶束的理想载体[38].聚组氨酸 (PHis) 的分子结构中同时存在质子化和去质子化的组氨酸分子, 在内涵体及溶酶体的弱酸性环境下电离带正电荷使胶束去稳定化, 增加药物的细胞内释放[39].Gao等[40]采用聚 (L-组氨酸) -聚乙二醇 (PHis-b-PEG) 和聚 (L-乳酸) -聚乙二醇-叶酸 (PLLA-b PEG-FA) 两种嵌段共聚物制备包载多柔比星 (DOX) 的混合胶束 (DOX-M) .当DOX-M进入中性生理环境下时, 由于PHis不溶于水, 胶束处于稳定状态, FA被包埋在PEG外壳内, 不能与细胞膜上的FA受体结合, 当胶束暴露在p HE环境下, PHis发生电离而解聚, 使FA出现在胶束表面, 与细胞膜上的FA受体特异性结合, 促进胶束内吞到细胞内, 从而起到逆转MDR的作用.Qiu等[41]用透明质酸-聚组氨酸共聚物制备了载多柔比星 (DOX) 聚合物胶束 (DOX-PM) , 体外释放研究结果显示, DOX-PM在弱酸性 (p H 5.0和6.0) 介质中的释药速度明显高于在中性 (p H7.4) 介质中, 以乳腺癌MCF-7细胞、肺癌A549细胞和正常胚胎成纤维L929细胞为研究对象的体外试验表明, DOX-PM在两种肿瘤细胞中的相对摄取量显着大于正常细胞, DOX-PM对MCF-7细胞和A549细胞的细胞毒性明显高于DOX溶液, 且呈浓度依赖性, 以上结果证明, DOX-PM在酸性环境下快速释放DOX, 从而增加药物在肿瘤细胞内的蓄积, 提高了抗肿瘤活性, 达到逆转肿瘤MDR效果.

  敏感型聚合物胶束递药系统以肿瘤微环境变化为契机, 当胶束递药系统通过EPR效应选择性的富集在肿瘤细胞后, 细胞内的酸性环境促发药物释放.目前关于p H敏感型聚合物胶束递药系统的体外释放机制、癌细胞摄取以及胞内转运过程等已经取得了很大进展, 敏感型聚合物胶束递药系统在逆转肿瘤MDR方面受到越来越广泛的关注, 但目前正处于基础研究阶段, 进入临床应用还面临巨大的挑战.

  5. 总结与展望

  肿瘤MDR现象是药物化疗需要解决的最关键问题, 而肿瘤MDR的产生机制复杂多样, 因此解决肿瘤MDR的关键还在于全面深入地研究和阐明MDR产生的机制, 寻求从根本上逆转MDR的策略.

  聚合物胶束递药系统具有增溶、高效传递、提高稳定性、易修饰等特点, 是近年来国内外肿瘤治疗的研究热点, 与单一功能的递药系统相比, 聚合物胶束递药系统能实现主动或被动靶向作用, 载药种类多样, 混合使用不同的载体材料可以实现多功能化 (见表1) , 且能够根据MDR的不同机制, 通过多途径、有针对性的逆转肿瘤的MDR现象, 提高药物在细胞内的蓄积, 实现高效抗肿瘤的目标, 在逆转肿瘤MDR现象方面具有良好的应用前景.

  

  表1 常用胶束材料的相关研究Tab 1 Related studies of commonly used micelles

  然而, 聚合物胶束递药系统应用于逆转肿瘤MDR还处于基础研究阶段, 具有逆转肿瘤MDR作用的载体材料并不丰富.目前, 大多数逆转肿瘤MDR的研究主要集中于Pluronic类、TPSG、聚酯等两亲性聚合物, 利用其疏水性结构将药物包封胶束内核, 避免药物与P-gp等外排蛋白的结合, 研究主要集中在聚合物胶束的制备与表征、体外药物释放评价、细胞水平试验等内容, 关于聚合物胶束体内过程试验与安全性评价方面的研究报道较少, 并且载体对MDR的作用机制仍然需要进行深入的研究与探索.

  为推动更多的聚合物胶束给药系统从实验室走向实际应用, 今后的研究重点, 首先在于加强聚合物胶束系统的体内药效学及安全性评价研究, 为后期进入临床研究提供依据;其次, 深入探索肿瘤MDR的产生机制, 明确各种载体材料与系统逆转肿瘤MDR现象的机制, 为聚合物胶束递药系统理论与实验实践研究, 以及最终进入临床提供指导;另外, 在研发新型聚合物载体的同时提高其分子结构参数的可控性, 实现材料的多功能化;最后, 已经有一些聚合物胶束给药系统在疗效与安全性上趋于成熟, 探索和优化适合规模化生产的产业化制备方法, 也是拯待研究的关键问题.

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