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免疫治疗视角探析肝癌的临床治疗策略

时间:2018-04-09 10:30作者:梦洁
本文导读:这是一篇关于免疫治疗视角探析肝癌的临床治疗策略的文章,目前肝癌的免疫治疗方向主要体现在调节机体免疫系统的敏感性、特异性, 打破机体免疫耐受能力和对肿瘤细胞的杀伤力等方面.由于免疫治疗不仅在治疗现有肿瘤且在预防肿瘤复发上有很大潜力, 肝癌疫苗接种仍然是一个极具

  摘要:作为我国最常见的恶性肿瘤--肝癌, 其"隐匿性"的病情特点增加了临床发现、治疗的难度, 使得临床总体治疗效果不理想.生物免疫治疗是继传统治疗后的一种新兴治疗方法, 特别是多细胞因子的联合治疗已经取得了初步成效, 多免疫途径的治疗措施主要体现在外源性引入细胞因子发挥被动免疫、调节免疫微环境、肿瘤细胞疫苗及多肽疫苗的诱导、过继性细胞免疫治疗等.这些治疗方法既能上调免疫效应细胞发挥特异性免疫应答的作用, 又能保护肿瘤效应细胞, 使之免受肿瘤细胞的诱导而发生免疫逃逸现象.

  关键词:肝癌; 免疫治疗; 研究进展;

  肝细胞肝癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见的恶性肿瘤之一.它的发生发展是一个涉及多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程, 具有高发病率、高侵袭性、高转移率、预后差等临床特点.其发病的分子机制尚无法明确, 导致了肝癌目前治疗手段的局限性[1].肝癌的现代临床治疗方法有手术切除、肝移植、栓塞化疗、低温消融等, 此类治疗措施对小肝癌有较好的治疗效果, 但对远处转移的病灶治疗效果并不理想[2,3].

  现代临床药理学研究证实, 免疫细胞能产生一系列具有免疫调节作用的细胞因子[4,5], 如干扰素 (interferon, IFN) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等.中医复方多组分、多效应的作用趋势在发挥抗肿瘤作用的同时还能通过多种途径调节机体免疫因子的表达, 如倪菲菲等[6]发现姜科植物莪术中β-榄香烯能有效遏制肿瘤细胞DNA、RNA的合成, 降低肿瘤细胞的有丝分裂, 诱导其凋亡, 对肿瘤细胞的生长有显着的抑制作用.其发挥抗肿瘤作用的机制之一是激发机体抗肿瘤细胞的特异性免疫, 增强树突状细胞 (dentritic cell, DC) 抗原递呈功能, 使机体T细胞产生特异性免疫应答而发挥抗肿瘤作用.

  近年来, 肿瘤的免疫治疗成为现代肿瘤防治的新热点.免疫治疗是通过激活有效的抗肿瘤免疫反应, 使免疫系统能够识别肿瘤的特异性蛋白并产生免疫应答, 从而激活清除肿瘤的特异性免疫.然而肿瘤患者机体免疫系统受到抑制, 免疫功能出现不同程度的下降, 机体诱导产生的初次免疫应答无法得到回应, 免疫系统中T淋巴细胞的特异性细胞毒性活性无法激活, 致使机体无法对肿瘤抗原产生再次免疫应答.现代临床研究证实, 可通过多途径免疫激活从而激发机体对肿瘤细胞的免疫应答, 如肿瘤疫苗、肿瘤微环境调节等.基于此, 本文从免疫治疗角度阐述肝癌的临床治疗策略, 为其临床治疗方案的制定提供参考.

  1 现代医学对肝癌多免疫途径的治疗策略

  1.1 主动免疫

  通过多种信号途径刺激机体产生对抗肿瘤细胞的免疫因子, 从而发挥主动免疫效应.而主动免疫治疗的核心就是要激活受抑制的免疫系统, 增强并促进免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答.现代医学中免疫疗法抗肿瘤的作用机制主要是协调机体免疫系统, 促使机体细胞免疫的主导地位, 体液免疫发挥协同增效作用.而在此过程中T淋巴细胞在细胞免疫治疗中发挥主要作用, 特别是其接到的特异性免疫应答机制[7].正如我们今天所认识到的, 主动免疫在历史上着重用于预防特定的感染性疾病 (infectious diseases, ID) , 从十七世纪末/十八世纪初的天花, 预防性疫苗已被证明非常有效.随后类似方法也开始用于癌症的治疗, 与特定感染性疾病一样, 它们基于鉴别肿瘤与正常细胞间的差别, 并利用这些差别来促进肿瘤的宿主消除, 达到治疗肿瘤的目的.目前在临床上用于肝癌主动免疫主要有DC疫苗、肝癌肿瘤疫苗等.该方法主要是采用体外处理的方法, 用自体肿瘤细胞或培养的自体肿瘤细胞或异体肿瘤细胞对肿瘤患者进行免疫接种, 激发或增强患者对肿瘤的特异性免疫反应或使患者产生抗原特异性免疫反应的新途径.如甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein, AFP) 免疫多肽, AFP本是肿瘤相关的糖蛋白, 其糖链部分具有癌胚性变化的特征, AFP分子中的3个结构域的免疫显性及亚显性表位均能被主要组织相容性复合物Ⅰ类分子 (major histocompatibility complex classⅠ, MHCⅠ) 识别, 而每段表位均可特异性诱导病毒性T淋巴细胞 (cytotoxict lymphocytes, CTL) 产生免疫原性, 进而实现对肿瘤细胞是杀伤作用[8].在一项由肝癌细胞Hepal-6裂解物冲击致敏GM-CSF和IL-4培育后的小鼠骨髓源DC, 再回输至荷瘤小鼠, 发现58.3%的肝癌细胞出现消退, 小鼠的淋巴细胞的细胞毒活性明显增强, 其存活时间明显延长[9].

  采用疫苗诱导的方法虽然在实验研究和初步临床研究中取得令人振奋的消息, 但仍存在一个不容忽视的问题, 即大多数肿瘤抗原的免疫原性较弱, 不能被呈递细胞所捕获, 也就不能有效的激活CTL, 因此, 为提高肿瘤细胞的免疫原性, 需要加入免疫佐剂, 以刺激多种细胞因子的分泌, 进而增强免疫功能[10].目前, 对免疫疫苗的制备工艺标准不统一, 输注途径多样, 导致不同免疫疫苗治疗效果的差异性, 不同生产批次之间的差异性等.因此对于肝癌治疗的主动免疫, 应尽快完善疫苗质控和治疗标准化流程, 以期使主动免疫疫苗尽早应用与临床.

  1.2 过继性免疫

  过继性免疫治疗是现阶段临床抗肿瘤的主流方向, 其临床治疗机理是外源性引入具有特定免疫抗原或具有显着抗肿瘤活性的细胞因子, 通过PCR技术进行扩增, 筛选出具有较强活性的因子, 再把该活性因子回输至肿瘤患者机体内, 以激活其体内受抑制的免疫活性物质, 使患者体内特异性抗肿瘤的免疫效应细胞增多, 从而增强患者自身免疫应答, 产生直接杀伤作用, 或通过抗原递呈细胞表达肝癌相关抗原并刺激机体免疫而杀伤肿瘤细胞.因此该免疫治疗途径又被成为"被动免疫治疗"[11].目前用于肿瘤生物治疗的免疫活性细胞主要有肿瘤浸润性淋巴细胞 (tumorinfiltrating lymphocytes, TIL) 、抗原递呈细胞 (antigen-presenting cell, APC) 、细胞因子诱导的杀伤细胞 (cytokine-induced killer cell, CIK) 等.

  TIL主要存在于肿瘤间质内具有较强特异性杀伤肿瘤细胞的多型细胞群, 包括T、B细胞, 并以CD3+、CD8+T细胞为主, 其主要分布于癌周及癌旁正常组织间质, 在经过外界刺激诱导后, TIL可大大增强其特异性杀伤作用[12].如张一心等[13]采用IL-2+IL-12诱导TIL并扩增达治疗剂量后回输至患者体内, 发现TIL细胞的特异性细胞毒作用及其增殖能力明显增强, 肝癌患者的免疫能力明显提高, 生存期延长至少一年, 复发率显着降低.而且TIL的特异性细胞毒性作用在引入诱导剂后, 其过继性免疫治疗效果会明显提升[14].

  CIK是人外周血单个核细胞在体外经过细胞因子刺激后获得的异质细胞, 该类细胞不但有强大的抗肿瘤活性, 而且还具有类似MHC作用的限制性杀瘤特点, 是一种新型抗肿瘤效应细胞.CIK对肝癌细胞的杀伤作用机制主要体现在以下三个方面:一是通过黏附分子LFA-1/ICAM-1途径与肿瘤细胞上的抗原结合, 促进肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类分子, 以促进肿瘤抗原的递呈和激活, 进而分泌大量的BLT酯酶颗粒, 该颗粒能穿透肝癌细胞的靶细胞膜, 进而产生溶细胞作用, 对肿瘤细胞产生直接杀伤作用;二是通过刺激多细胞效应因子的生成, 如IFN-γ、IL-2、TNF等, 激活巨噬细胞、NK细胞、CD8+T细胞的杀伤力, 产生间接杀伤作用;三是活化肿瘤细胞凋亡基因, 如B细胞淋巴瘤/白血病-2 (B cell lymphoma/leukemia-2, Bcl-2) 、Bcl-xl、抗细胞凋亡因子 (defender against cell death 1, DAD1) 、生存素 (suivivin) 等, 促使抗肿瘤基因表达上调, 产生细胞毒作用, 进而诱导肝癌细胞的凋亡[15].潘国政等[16]采用回输CIK细胞因子对肝癌患者进行免疫治疗, 并评价了肝癌患者远期生存情况及对乙型肝炎病毒 (hepatitics B virus, HBV) 激活程度的影响.结果显示, 采用回输CIK细胞可明显改善HCC患者免疫抑制状态, 提高患者远期生存[17].

  APC种类较多, 其中树突状细胞 (dentritic cell, DC) 是目前已知体内功能最为强大的APC, 其发挥抗肿瘤作用的机制在于激活静息期的T淋巴细胞, 即激活CD8+细胞毒性T细胞及CD4+辅助T细胞的能力[18];因其具有极强的抗原摄取、加工、处理、递呈能力, 且有效的诱导和维持免疫应答的能力强于巨噬细胞和B细胞, 故在抗肿瘤的免疫反应中发挥至关重要的作用[19].万亚峰等[20]采用肝癌细胞裂解物或凋亡的肝癌细胞致敏B淋巴细胞, 使其对T淋巴细胞产生刺激性增生作用, 并将肝癌细胞表面抗原有效呈递给T淋巴细胞, 对肿瘤细胞产生杀伤作用[21].

  1.3 非特异性免疫

  越来越多的研究证实, 抗肿瘤并不需要特异性治疗.肿瘤细胞在异常增殖过程中, 细胞表面相关抗原的异常表达足以区分其与正常细胞之间的差异, 只需要引导机体或者药物对肿瘤细胞异常表达的蛋白进行攻击即可达到抗肿瘤的目的.因此, 现代生物制剂、化学药物、中医药复方等多途径非特异性的增强机体免疫功能、促使机体免疫应答恢复正常, 并进一步激发免疫系统的免疫回馈效应, 增强机体对肿瘤细胞的识别、排斥能力, 从而达到抗肿瘤的目的.如IFN是一种由活化的T细胞和NK细胞产生的糖蛋白, 具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤细胞增殖作用, 能激活并促进单核巨噬细胞、NK细胞的吞噬作用, 促进机体免疫系统的T细胞、B细胞的分化与成熟, 增强免疫细胞对异常增殖肿瘤细胞的识别.TNF-α也是淋巴细胞和NK细胞产生的一种多功能细胞因子, 是目前发现抗肿瘤作用最强的细胞因子, 在机体正常环境下表达水平较低, 当有外界刺激或异常增殖的肿瘤微环境中可通过相关蛋白激酶发挥信号传导调控作用, 进而抑制肿瘤细胞的恶性增殖作用[22].此类物质具有激活诸如NK细胞及巨噬细胞受体以及多克隆淋巴细胞催化剂的功能, 如卡介苗可活化巨噬细胞, 促进多种抗肿瘤细胞因子的产生 (如IL-2、TNF、IL-4等) , 增强NK细胞和K细胞的活性, 并显示出较强的抗肿瘤活性[23];胸腺肽具有促进淋巴细胞分化、成熟作用, 临床实践中发现胸腺肽具有激活巨噬细胞、提高补体C3/溶菌酶的调理素水平等多重功效[24].此外多种中医药活性组分或复方都具有免疫调节作用, 如黄芪多糖、人身皂苷、枸杞多糖等, 在适当剂量下均能不同程度地提高机体的非特异性免疫功能, 促进具有抗肿瘤活性细胞因子的生成, 并能增强机体的抵抗能力[25].

  目前, 非特异性免疫的作用机制尚不明确, 各活性因子之间除了有治疗的协同作用外, 还需要进一步减轻免疫治疗过程中毒副反应的发生、对维持有效治疗浓度和有效治疗窗有直接关系;另外, 肿瘤细胞的获得性免疫逃逸机制应得到有效抑制, 如不能消除该逃逸作用, 任何增强免疫刺激的努力都无济于事.

  1.4 基因免疫

  基因治疗的本质是应用核酸恢复细胞功能或暂时阻碍细胞的功能.肝癌的基因免疫疗法包括替代功能丧失的抑癌基因、抑制癌基因的活性、选择特异性的肿瘤敏感性前体药物、刺激抗肿瘤免疫反应和干扰肿瘤血管形成等.基因免疫治疗, 顾名思义就是通过基因诱导产生强抗肿瘤活性因子, 再把免疫因子转染到肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用, 该方法主要采用的活性因子有IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等;同时也可以把DC细胞转染到肿瘤细胞, 进一步激活DC相关基因配体 (如CD40配体) 而产生强烈的免疫反应, 可在抗肿瘤中发挥重要作用[26].如艾敏等[27]采用基因融合的方法激活肝癌模型小鼠的免疫应答, 并显示DNA疫苗p EGFP-C3-B7.2-h TERT在肝癌模型小鼠体内成功诱导出明显的B7.2-h TERT特异性抗肿瘤免疫应答, 同时能显着抑制体内已存在肿瘤细胞成瘤.基因免疫具有较高的选择性, 对宿主的正常细胞损伤较小, 但该治疗方案对大块的肿瘤组织的治疗效果不理想, 临床治疗中往往需要联合手术、化疗、放疗等多项治疗手段, 基因免疫只能作为辅助治疗方案;目前对基因免疫的靶向性、体内的转导效率、转导后对正常细胞有多大程度的影响及如何调控导入基因的表达等机制尚不明了, 还需要大量的临床和实验的研究证实.

  1.5 联合免疫

  单一的免疫治疗效果往往不理想, 为获得更好的抗肿瘤效果, 常采用联合免疫疗法, 有助于解除肿瘤患者的T细胞免疫无能, 有协同增效作用.由细胞介导的过继免疫治疗DC-CIK联用疗法已成为目前肿瘤患者手术、放化疗后的常用治疗策略, 并在临床实验中得到证实[28].王福立[29]研究了DC和CIK联合为基础的抗肿瘤免疫治疗HCC, 结果显示, 多细胞因子联合对肝癌细胞Hep G2具有较高的杀伤能力, 比单纯使用一种免疫因子有显着性差异;同时T淋巴细胞亚群比例紊乱的状态得到明显调整, CD3+、CD4+、CD16+等淋巴细胞亚群的比例明显升高, 患者临床症状得到改善, 肿瘤得到有效控制.王广伟等[30]采用DC联合CIK治疗16例原发性肝癌术后患者, 结果显示, 采用该方法治疗的患者1年生存率为 (53.8±0.142) %, 中位生存时间为 (550±74.02) , 治疗组患者复发率为33.3%, 而未使用该治疗方法的患者临床复发率为61.5%, 组间比较采用联合免疫疗法的患者复发时间明显延长.

  2 小结及展望

  随着现代分子生物学技术的深入发展, 研究者逐渐意识到肿瘤的扩散不是疾病发展到晚期的表现, 而是一个全身性问题, 其中免疫微环境是影响肿瘤转移的关键因素, 激活机体的免疫系统在降低患者临床症状, 延长生存期方面有积极作用.目前肝癌的免疫治疗方向主要体现在调节机体免疫系统的敏感性、特异性, 打破机体免疫耐受能力和对肿瘤细胞的杀伤力等方面.由于免疫治疗不仅在治疗现有肿瘤且在预防肿瘤复发上有很大潜力, 肝癌疫苗接种仍然是一个极具吸引力的治疗选择, 在这种情况下, 主动特异性免疫治疗与其他治疗相结合可能是一个可行的方法, 并可能提供比单独治疗更好的效果.为了提高这些治疗方案的抗肿瘤效果, 未来临床有效治疗方法的发展方向不仅是改变治疗方法, 而是相互结合, 尤其可能与免疫抑制剂的相互结合.综合治疗方案的优化处理将更符合肝癌免疫治疗的生物学特性, 也更符合个体化治疗的理念, 未来的临床研究及免疫机制研究中应考虑到免疫治疗的毒副作用, 明确输入的免疫治疗因子对机体免疫系统的影响, 是否联合多中治疗方案以进一步杀灭和清除病灶.总之, 单一的免疫治疗途径临床效果有限, 多途径的联合应用已成为肝癌目前临床治疗的主要方式, 随着大规模临床实验的展开, 肝癌免疫治疗的临床效果会进一步得到证实, 免疫治疗在抗肿瘤领域中具有较好的应用前景.

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